198907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-észter származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 198907 B 10 A (XVI) általános képletű közbenső termékeket a'(XI), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő a fentiekben, a (III) általános képletű vegyületeknek a (XI), (XII) és (XIII) általános képletű vegyületekből történő előállításánál leírtak szerint. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí vagy R2 közül az egyik csoport jelentése hidrogénatom, a megfelelő helyen benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő klór-hangyasav-észterrel végzett kezeléssel és a kapott karbamát-származéknak ezt kővető hidrolízisével. Klór-hangyasavas-észterként használhatunk klór-hangyasav-halogén-etil-észtert, például klór-hangyasav-triklór-etil-észtert; a műveletet célszerűen oldószerben, mint például szénhidrogénben, így toluolban, hőkezelés közben végezzük. A kapott karbamát, például triklór-etil-karbamát hidrolízisét cink jelenlétében megfelelő savval, így hangyasavval vagy ecetsavval, célszerűen oldószer, igy dimetil-formamid jelenlétében végezzük. A fenti eljárások sorén előállított (I) általános képletű vegyületet só formájában kapjuk, vagy sóvá alakíthatjuk; célszerűen fiziológiásán megfelelő sót állítunk elő. Kívánt esetben a sókat ismert módon (I) általános képletű szabad bázissá alakíthatjuk. A fiziológiásán megfelelő (I) általános képletű vegyületek sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő oldószerben, így acetonban, etil-acetátban vagy alkanolban, például etanolban savval kezeljük. Abban az esetben, ha az (la) vág (1b) enantiomerek egyikét kívánjuk előállítani, az (I) általános képletű vegyületek enantiomer elegyét szokásos módon rezolváljuk. igy például az (I) általános képletű vegyületek enantiomer elegyét optikailag aktív savval sóvá alakítjuk, a kapott izomer-só elegyet szétválasztjuk, például frakcionált kristályosítással diasztereoizomer sókat különítünk el, ebből az (la) vagy (lb) enantiomert bázis vagy valamely más só formájában nyerjük ki. A (VI), (IX), (XI), (XIII), (XIV), (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületek ismertek vagy analóg eljárással ismert vegyületekből állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. A hőmérsékletet C°-ban tüntetjük fel. A v.r.k. megjelölés vékonyrétegkromatog ráfiét jelent, amelyet szilikagél lemezeken végzünk és ha másként nincs feltüntetve, oldószerként etil-acetát(ciklohexán)metanol (7:3:2) arányú elegyét használjuk. Az oszlopkromatogréfiás vizsgálatokat szilikagélen végezzük, eluálószerként etil-acetát, ciklohexán és metanol 7:3:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva, hacsak másként nincs feltüntetve. 1. Közbenső tennék 4-(2-Bróm-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil~-3,5-piridin-karbonsav-dietil-észter 2. Közbenső tennék (E)-2-(2-Fovmil)-fenil~2-propénsav-l,l--dimetil-etiJ-észter 3. Közbenső termék ( E)-4-[2-/3-(l,l-Dimetil)-etoxi/-3-oxo-l-propenil-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil~ -3,5-piridin-dikarbonsav-dietiI-észter 4. Közbenső termék a) (E)-3-(2-Formil-fenU)-2-metil-2-propénsav-etil-észter 8 g 2-(trifenil-foszforanilidén)-propánsav-etil-észtert vízmentes diklór-metánban oldunk és az oldatot 0 °C hőmérsékleten 2,9 g ftálaldehidnek 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához adjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradó olajat dietil-éterrel felvesszük. A keletkezett szilárd trifenil-foszfin-oxidot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, az oldatot szárazra pároljuk; színtelen olajos terméket kapunk, amit szilikagéllel töltött oszlopon dietil-éter és petroléter 1 : 1 arányú elegyével eluélunk; 4,3 g cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos termék formájában. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: b) (E}-3- (2-Forrni!-feniI)-2-metiI-2-propénsav-l,l-dimetil-etil-észter. E vegyület előállításához kiindulási anyagként 2-(trifenil-foszforánilidén)-propánsav-1,1-dimetil-etil-észtert és ftalaldehidet alkalmazunk. c) (E)-3- (2-Formil-feni])-2-eti]-2-pro~ pénsav-etil-észter 5,6 g 2 (trifenil-foszforánilidén)-butánsav-etil-észtert 10 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékleten 2 g ftalaldehidnek 10 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat dietil-éterben felvesszük, a szilárd anyagként kicsapódó trifenil-foszfin-oxidot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk; az oldatot szárazra pároljuk, színtelen olajos terméket kapunk, ezt szilikagéllel töltött oszlopon petroléter ■ és etil-acetát 9:1 - 8:2 arányú elegyével eluáljuk; 3 g cím szerinti vegyületet kapunk szintelen olajos termék formájában. 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
