198907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-észter származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 198907 B 8 módon frakciónált kristályosítással és/vagy kromatográfiás úton választhatjuk szét. (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk eló oly módon is, hogy (VI) általános képletű vegyületeket Ph3P=CR7C02R6 általános képletű foszforánokkal reagáltatunk megfelelő oldószér, igy diklór-metán, tetrahidrofurán vagy toluol jelenlétében. A reakciót előnyösen 40 - 120 °C hőmérsékleten, célszerűen visszafolyató hűtő alkalmazásával végezzük. A képletben Ph jelentése fenilcsoport, Rí és Rí jelentése a fentiekben megadottal azonos. A (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VII) általános képletű acetátokból állíthatjuk elő vizes savas hidrolízissel; a képletben Ra jelentése alkilcsoport. A (VII) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű aldenidekből állíthatjuk elő; az aldehideket (XI) és/vagy (XIII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk az alábbiakban, a (III) általános képletű vegyieteknek a (XI) általános képletű vegyületekből történő előállításánál leírt körülmények között. A (VIII) általános képletű közbenső terméket (IX) általános képletű bróm-benzol-származékokból állíthatjuk elő butil-litiummal való reakció révén oldószeres közegben; amikor is a reakciót követően dimetil-formamidot adunk az elegyhez. A (III) általános képletű vegyületeket (X) általános képletű oC,0-telítetlen ketonokból állítjuk elő, e vegyületeket (XI) általános képletű amino-észterekkel reagáltatva. A műveletet előnyösen oldószerben, igy alkanolban, például etanolban vagy izopropanolban végezzük, célszerűen 40 és 150 °C közötti hőmérsékleten. A (X) általános képletű cC,/3-telitetlen ketonokat a (XII) általános képletű aldehideknek (XIII) általános képletű ketoészterekkel való reakciójával állíthatjuk elő; oldószerként alkanolt, igy etanolt vagy izopropanolt használunk előnyösen hőkezelés közben. A műveletet célszerűen katalizátor, így piperidin-acetát jelenlétében hajtjuk végre. A fenti reakció egy változatát képezi az a megoldás, amely szerint a (XII) általános képletű aldehidet a (XI) általános képletű amino-észter és a (XIII) általános képletű keto-észter elegyével reagáltatjuk a (X) általános képletű oC,ß-telitetlen ketonoknak a (XI) általános képletű amino-észterekkel való reakciójánál a fentiekben leírt körülmények között. Az R3 és R4 helyében azonos szubsztituenst és Rs helyében metil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű aldehidet (XI) általános képletű amino-észterrel reagáltatunk savas katalizátor jelenlétében. Savas katalizátorként használhatunk szerves savakat, igy oxálsavat, alkánsavakat, például ecetsavat vagy halogénalkánsavakat igy például triklór-ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat vagy ezek piridiniumsóját vagy szulfonsavat, mint alkánszulfonsavakat, például metánszulfonsavat vagy arilszulfonsavakat igy például benzoszulfonsavat vagy p-toluolszulfonBavat vagy tetrahalogén-bórsavat, mint például tetrafluor-bórsavat. A műveletet oldószer jelenlétében, célszerűen -70 és 30 °C közötti hőmérsékleten, még előnyösebben -30 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót célszerűen aprotonos oldószerben, igy szénhidrogénben, például hexánban vagy ciklohejcánban, acetonitrilben vagy éterekben így terc-butil-metil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrof uránban vagy protonos oldószerben, így alkanolban, például metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban vagy butariolban végezzük. A (XII) általános képletű vegyületeket a (XIV) általános képletű 2-halogén-benzaldehidböl - a képletben Hal jelentése brómvagy jódatom - állítjuk eló; e vegyületet CH2=C(R7)COzR6 általános képletű akrilsav-észterrel reagáltatjuk a (IV) vegyületek és ezen akrilsav-észter-származékok reakciójánál leírt körülmények között. A (XII) általános képletű vegyületeket oly módon állthatjuk elő, hogy (XV) általános képletű aldehideket Ph3P=CR7C02R6 általános képletű trifenil-foszforánnal reagáltatunk oldószerben, így például klór-metánban, diklór-metánban vagy toluolban; a képletben Ph jelentése fenilcsoport, Rí és R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos. A (IV) általános képletű vegyületeket a (XVI) általános képletű vegyületekből aminálással és amino-metilezéssel állíthatjuk eló a fentiekben, az (I) általános képletű vegyületek előállításánál leírtak szerint. Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy (X) általános képletű oC,/3-telítetlen ketonokat (XVII) általános képletű diamino-észterekkel reagálhatunk. A műveletet célszerűen oldószerben, így alkanolban, például etanolban vagy izopropanolban, előnyösen hőkezelés közben, igy 40 és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az Rí és/vagy R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására olyan (XVII) általános képletű diamino-észtert kell alkalmazni, amelyben Rí és R2 helyében egy leszakítható csoport áll; e csoportok eltávolítása után Rí és R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Erre a c élra olyan (XVII) általános képletű vegyületet használunk, amelyben -NR1R2 jelentése ftálimidocsoport. Ha a kapott (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1R2N- jelentése ftálimidocsoport, megfelelő oldószerben, így alkanolban hidrazinnal kezeljük; a ftálimidocsoport leszakadása után Rí és R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
