198907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-észter származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 198907 B 6 Orális kezelés esetében a napi dózis értéke 0,3 és 40 mg között van; parenterólis kezelés esetén a napi dózis nagysága 0,01 -- 2 mg, célszerűen 0,03 - 1 mg között van. Inhalálás esetén a napi dózis értéke 0,1- 10 mg között van. Orális kezelés esetén a napi dózist célszerűen két részre vagy még inkább több részre elosztva adjuk. A találmány szerinti (I) általános képletú vegyületeket az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő. Hacsak másként nem tüntetjük fel, Ri - R7 és Alk szubsztituens jelentése a kiindulási vegyületekben és a reagensekben, továbbá a végtermékben a fentiekben felsorolt jelentéssel azonos. Az Alk helyében metiléncBoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk eló, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése leszakadó csoport, célszerűen halogénatom - RíRzNH általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A műveletet célszerűen aprotonos oldószerben, mint halogén-szénhidrogénben, például klorformban, diklór-meténban vagy 1,1,1-triklór-eténban végezzük -20 és +20 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót előnyösen egy bázis, például piridin jelenlétében játszatjuk le. A (II) általános képletű vegyületeket in situ állíthatjuk elÖ a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva. A (III) általános képletű vegyületeket klórozószerrel, igy klórral, brómmal, N-klór-Bzukcinimiddel vagy N-bróm-szukcinimiddel vagy még előnyösebben piridin-hidrogén-bromid-perbromiddal kezeljük. A halogénezést célszerűen aprotonoB oldószerben, Így kloroformban vagy még előnyösebben diklór-raetánban végezzük -20 és 40 °C, célszerűen -15 és 20 °C közötti hőmérsékleten. Az X helyében jódatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet a megfelelő brómszármazékból állítjuk elő .ioncserélés révén. Azokat az (I) általános képletű transz-izomereket, amelyek képletében Rí és/vagy Rz jelentése hidrogénatomtól eltérő, (IV) általános képletű vegyületekből - a képletben Hal jelentése bróm- vagy jódatom - kiindulva állíthatjuk elő, ha e vegyületeket CHz=C(R7>COzR6 általános képletű akril-észterrel reagáltatjuk; e képletben R6 és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos. A reakciót katalitikus mennyiségű palládiumsó, igy pallédium-acetét, valamint szerves bázis, igy trialkil-amin, például trietil-amin vagy tri-(n-butil)-amin jelenlétében végezzük. A reakciót végezhetjük célszerűen triaril-foszfin- igy tri(-o~tolil)-foszfin vagy trifenil-foszfin jelenlétében is. A fenti műveletet célszerűen oldószerben, igy xilolban vagy terc-butil-acetátban vagy még előnyösebben dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban vagy oldószer elegyben, igy xilol/dimetil-formamid elegyében végezzük, célszerűen hőkezelés közben. A reakcióelegyet célszerűen 60-150 °C, még előnyösebben 80 és 110 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Másik megoldásként azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Alk jelentése etilén-csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy (III) általános képletű vegyületeket amino-metilezésnek vetünk alá; e művelethez RíRzNH általános képletű amint vagy e vegyület sóját, valamint formaldehidet használunk. Az amin vizes oldatát vizes formaldehid oldattal és (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk valamilyen sav, például ecetsav jelenlétében hőkezelés közben; a reakcióele gyet célszerűen 80 és 100 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Másik megoldásként, ha az amin-vegyületet sósavas-só formájában alkalmazzuk, a műveletet oldószerben, mint alkanolban, igy etanolban, sósav jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával, forralás közben hajtjuk végre. Az ÍÍ6 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket észterezzük, így olyan (I) általános képletű vegyietekhez jutunk, amelyek képletében Rs jelentése észtercsoport. A művelethez R6X általános képletű alkilezőszert használhatunk, a képletben R6 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, X jelentése egy leszakadó csoport, mint például halogénatom vagy mezilátcsoport. A műveletet célszerűen bázis, mint például alkálifém- vagy alkáli földfém-karbonát, igy kálium-karbonát jelenlétében, poláris aprotonos oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, előnyösen hőkezelés közben végezzük. A reakciót végezhetjük például 10 - - 100 °C közötti hőmérsékleten. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 jelentése hidrogénatom, az R6 helyében terc-butil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből hidrolízissel állíthatjuk elő. A hidrolízist hidrogén-bromiddal ecetsavas közegben és oldószer, például diklór-metán jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, igy -78 és -35 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az Re helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyietek új vegyietek és fontos közbenső termékek további (I) általános képletű vegyietek előállításához. Azok az (I) általános képletű vegyietek, amelyek képletében a -CH=CR7COzRe csoport cisz-konfigurációjú, a transz-izomert tartalmazó oldat besugárzásával állíthatók eló. A transz izomert tartalmazó diklór-metános oldatot nitrogén atmoszférában természetes fény hatásának kitéve, a cisz- és transz-izomerek elegyét kapjuk; az izomereket ismert módon frakcionált kristályosítással és/vagy kromatográfiás úton választhatjuk szét. 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
