198903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-amino-butil-N-fenil-arilamid származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 HU 198903 B talános képletül amidoknál ismertetett módon reagál tatunk. Ilyen módon egy (XII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet (II) általános képletű diaminná alakíthatunk, víz és bázis, mint kálium-terc-butilát vagy kálium-hidroxid jelenlétében, melegen, oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dioxánban. Az (I) általános képletű vegyÖleteket a 2. reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk. Kiindulási anyag a (IV) általános képletű benzol-amin, a képletben X és Rí jelentése a fentiekben megadott, amelyet egy (III) általános képletű sav-kloriddal a képletben Ar jelentése a fenti, acilezünk -10 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben, mint diklór-metánban, éterben vagy tetrahidrofuránban, bázis, mint kálium-karbonát-trietilamin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. így (XIII) általános képletű amidot kapunk, amelyet a (X) képletű l-bróm-4-klór-butánnal reagáltatunk, a fentiekben a (IX) általános képletű amidnél leirt módon. Ezt követően egy Így kapott (XIV) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű aminnal kezelünk, a (VI) általános képletű amidnál ismertetett módszerrel. A (IV) általános képletű benzol-amint, amely minden találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga, különböző ismert módszerekkel lehet előállítani. Egy X szubsztituenssel helyettesített N-(2-hidroxi-fenil)-acetamidot alkilezhetünk például és egy megfelelő N-(2-alkoxi-fenil)-acetamidot kapunk, majd hidrolízissel (IV) általános képletű benzol-aminná bontjuk. Kiindulhatunk olyan 2-halogén-nitro-benzolból is, amely már X szubsztituenssel helyettesített és RiOH általános képletű alkohollal reagáltatjuk, hogy a megfelelő 2-alkoxi-nitro-benzolt állítsuk elő, majd ez utóbbit (IV) általános képletű benzol-aminná redukáljuk. Végül kiindulhatunk 2-nitro-fenolból is, amely X szubsztituenssel helyettesített, amelyet alkilezünk és így megfelelő 2-alkoxi-nitro-benzolt kapunk, amelyet (IV) általános képletű benzol-aminná redukálunk. A kővetkező példák néhány találmány szerinti vegyület előállításét mutatják be. A mikroanalizis, valamint az IR és az NMR spektrumok alátámasztják a kapott vegyületek szerkezetét. A példák címe mellett a zárójelben lévő számok a táblázatban szereplő megfelelő vegyültek számai. 3 1. példa (23. számú vegyület) 5 N-f4-(Dimetil-amino)-butil]-N-[2-(2-nietil-propoxi)-fenil]-2,5-diklór-benzamid fumarétsója a) 4-Klör-N-l 2-(2-metil-propoxi)-fenil]-bu-10 tán-amid 60 g 2-(2-metil-propoxi)-benzol-amin és 199 g kálium-karbonát 500 ml éterrel készített szuszpenziójához 44 ml 4-klór-butiril-15 -klorid 350 ml éterrel készített oldatát adjuk cseppenként, jégfürdőben lehűtjük, és a reakcióelegyet egy éjszakán ót keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet leszűrjük, és a szűrletet 200 ml In nátrium-hidroxiddal 20 mossuk, háromszor 100 - 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal. Az éteres oldatot uiugnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert bepároljuk. 85,8 g szirup konzisztenciájú terméket kapunk, amelyet a 25 következő művelet során minden további tisztítás nélkül használunk fel. b) 4-(Dimetil-amino)-N-[2-(2-metil-pi'opoxil-fenil]-b után-amid 30 A fentiekben előállított terméket 620 ml acetonitrilben oldjuk, és ekkor 126 g dimetil-ainin-hidrokloridot, 51,5 g kálium-jodidot, 107 g kálium-karbonátot és 5,7 g tetra-n-bu- 35 til-ammónium-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazáséval forraljuk 7 órán keresztül, majd leszűrjük, és a kapott szilárd anyagot acetonitrillel mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 1000 ml 40 éterrel és 500 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 45 g nyersterméket ka- 45 punk. A vizes fázist háromszor 200 - 200 ml diklór-inetánnal extraháljuk, szárítás és bepárlós után még 19 g terméket kapunk, amelyet a már izolált 45 g-hoz hozzáadunk. A 50 terméket a megfelelő hidrokloriddá alakítással és átkristályosítással tisztítjuk. A bázist bázissal való kezeléssel szabaddá tesszük, 52 g szirup konzisztenciájú terméket kapunk, amelyet minden tisztítás nélkül használunk 55 fel a következő művelet során. c) N,N-Dime til-N ’-[2-(2-metil-propoxi)-fenill-l,4-bután-diamin 60 A fentiekben kapott 52 g terméket 300 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és a kapott oldatot cseppenként 14 g lltium-alumínium-hidrid 600 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk, amelyet jeges fürdőn hű- G5 tünk. 4
