198903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-amino-butil-N-fenil-arilamid származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 198903 B 6 A reakcióelegyet 3 órán keresztül viszszafolyató alkalmazásával forraljuk, hagyjuk lehűlni, és az oldatot 19 g nátriiim-hidroxid 25 ml vízzel készített oldatával kezeljük. Az elegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, és magnézium-szulfáton szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk, Így 31,3 g terméket kapunk. Forráspontja: 118-124 °C, 20 Pa nyomáson (0,15 Hgmm). d) N-[4-(Dinietil-amino)-bulilJ-N-[2-(2-nietil-propoxi)-fenil)-2,5-diklór~benzamid 2,3 g 2,5-diklór-benzoil-klorid 30 ml éterrel készített oldatát a fentiekben előállított vegyület 2,4 g-jának 4 g kálium-karbonátnak 30 ml éterrel készített elegyéhez adjuk cseppenként. A reakcióelegyet egy éjszakán ét keverjük, majd 100 ml vizet és 40 ml étert adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, háromszor 50-50 ml vizzel, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk magnézium-szulfát felett, és vákuumban bepároljuk. Szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és így 3,2 g szirup konzisztenciájú terméket kapunk. A termék 3 g-jét metanolban oldjuk, 0,8 g fumársavat adunk hozzá, az oldószert vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban átkristályositjuk. így 2,9 g fuinarát-sót kapunk, fehér por alakjában. Op.: 130 °C. 2. példa (2. számú vegyület) N-[4-(Dimetil-aniino)-butilJ-N-[2-(2-metil-propoxi-feni]]-3-(trifluor-metil)-benzamid, hidroklorídsója a) N-(4-Klór-butil)-N-(2-(2-metil-propoxi)-fenilj-acetamid 10,3 g litium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenziója) 100 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához, amelyet jeges fürdőben hűtünk, cseppenként 35,6 g N-[2- -(2-metil-propoxi)-fenil]-acetamid 70 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk cseppenként, majd 21,5 ml l-bróm-4-klór-butánt. A reakcióelegyet 5 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten; 400 ml vizet és 400 ml étert adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, háromszor 50-50 ml vizzel mossuk, majd 25 ml telített nétrium-klorid-oldattal, magnézium-Bzulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 54,5 g szirup konzisztenciájú anyagot kapunk, amelyet a kővetkező műveletben minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk. b) N-í4-(Dimetil-amino)-buLil]-ff-f2-(2-metil-proitoxil-fenilj-acetamid A fentiekben kapott terméket 120 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 117 g kálium-karbonátot, 20 g kálium-jodidot és 3 g tetra-n-butil-ammónium-jodidot, valamint 69 g dimetil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 13 órán keresztül 70 °C-on keverjük, szűrjük, és a szilárd anyagot háromszor 200-200 ml éterrel mossuk, a szűrletet 400 ml 0,1 n nétrim-hidroxid-oldattal mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, háromszor 100-100 ml vizzel, majd 50 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 42,1 g szirup konzisztenciájú anyagot kapunk, amelyet a következő műveletben minden tisztítás nélkül felhasználhatunk. c) N,N-Dimetil-N’-[2-(2-melil-pvopoxi)-fenilj-l ,4-butén-diamin A fentiekben kapott terméket 280 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 4,9 ml vizet, 92,4 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 12 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. Ekkor 200 ml jeges vizet és 600 ml étert adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, négyszer 100- -100 ml vízzel, majd 50 ml telített nátrium-klorid oldatta] mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A vákuumban való bepárlés után 27,1 g terméket kapunk. Forráspontja: 106-110 °C, 13 Pa nyomáson (0,1 mmHg). d) N-[4-(DimeUl-amino)-butil]-N-f.2-(2-metil-propoxi)-fenil]-3-(trifluor-meti})-benzamid A fentiekben kapott termék 5,0 g-jának és 10,1 g kálium-karbonátnak 60 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját jeges fürdőben lehűtjük, és 3,4 ml 3-(trifluor-metil)benzoil-klorid 60 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet egy éjszakán ét szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert bepároljuk, a maradékot 200 ml éterrel és 100 ml vizzel felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, és háromszor 100-100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk magnézium-szulfát felett, majd bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 6,4 g szirup konziszteneiájú terméket kapunk. A termék 6,3 g-ját 145 ml izopropil-alkoholos, 0,1 n hidrogén-klorid-oldatban oldjuk, az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot ekanol és diizopropil-éter elegyében átkristályositjuk. így 5,2 g hidrogén-klorid-sóját kapjuk fehér por alakjában, op.: 146-148 °C. 5 10 15 20 25 30 35 •10 45 50 55 60 65 5
