198903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-amino-butil-N-fenil-arilamid származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198903 B 2 A találmány N-amino-butil-N-fenil-aril-amid-származékok és gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóik, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek újak. Hasonló szerkezetűnek tekinthető helyettesített anilideket ismertet, az 1,232,787 sz. nagy-britanniai szabadalmi leirés. Analóg szerkezetűnek minősíthetők az 1,282,600 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban tárgyalt bázisos ariloxi-acetamidok is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (I) általános képletében X jelentése hidrogénatom, halogénatom, Lrifluor-metil-csoport, 1-4 szénalomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, Rí jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-7 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkil-metil-csoport, ahol a cikloalkilrész 3-5 szénatomos, R2 jelentése különvéve hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése különvéve 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-3, (1-4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal, halogénatommal, nitro-csoporttal vagy acetamido-csoporttal helyettesített fenil-(l-5 szénatomos)-alkil-csoport vagy piridil—(1—4 szénatomos )-alkil-csoport, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal együtt, amelyet helyettesit, pirrolidinil-, piperidinil-, 4-fenil-piperidinil-, morfoli nil-, tetrahid rotiazinil-, vagy N-metil-piperazinil-gyűrüt képez, és Ar jelentése helyettesitetlen fenilcsoport vagy 1-3 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy naftil-, piridil-, kinolilvagy izokinolinilcsoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése izobutilcsoport, Ar jelentése helyettesített fenilcsoport, és főként ha X jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metilcsoport. Ez utóbbiak közül kiemeljük azokat, amelyek képletében R3 jelentése metilcsoport és Ar jelentése 2,3-dimetiI-fenil-csoport, 3-trifluor-metil-fenil-csoport, 3-nitro-fenil-c8oport, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2-metoxi-3-nitro-fenil-csoport; vagy amelyek képletében R3 jelentése 2-( 3-metoxi-fenil >—etil—-csoport, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-csoport vagy 2—(3—piridil)— -etil-csoport és Ar jelentése 3-trifluor-metil-fenil-csoport; ben vagy amelyek képleté-R3 jelentése 2-(3,4-dimetoxi-fenill-etil-csoport és Ar jelentése-csoport. 2-metil-3-nitro-fenil-A találmány szerinti vegyületeket szabad bázisként és gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóként állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint, acilezéssel állíthatjuk elő. Valamely (II) általános képletű. diamint, a képletben X, Ri, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, egy (III) általános képletű sav-kloriddal, a képletben Ar jelentése a fenti, hidegen, oldószerben és bázis, mint kélium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A (II) általános képletű diamint például az la. vagy az lb. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Az la. reakcióvázlat szerint kiindulási anyagként (IV) általános képletű primer benzol-amint alkalmazunk, a képletben X és Rí jelentése a fentiekben megadott. Először az (V) képletű 4-klór- butanoil-kloriddal acilezünk, hidegen, bázis jelenlétében. Ezt követően egy kapott (VI) általános képletű amidot egy (VII) általános képletű aminnal, a képletben Rz és Ra jelentése a fenti, reagáltatunk oldószerben, mint acetonitrilben, dimetil-formamidban, etanolban, vagy tetrahidrofuránban, melegen, kálium- jodid, fázistranszfer katalizátor, mint tetrabutil-ammónium- jodid és bázis, mint kálium-karbonát jelenlétében. Végül egy igy kapott (VIII) általános képletű amidot litium-aluminium-hidriddel vagy diboránnal vagy alkálifém-bór-hidriddel oldószerben, melegen redukálunk. A (II) általános képletű diamint az lb. reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk, (IX) általános képletű acetamidból indulunk .ki, a képletben X és Rí jelentése a fentiekben megadott. A (IX) általános képletű acetamid ismert módon állítható elő a (IV) általános képletű benzol-aminból. Egy (IX) általános képletű acetamidot poláris, protonmentes oldószerben, mint dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonban, bázis, mint nátrium-hidrid, kálium—hidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében, hidegen reagáltatunk egy (X) képletű l-bróm-4-klór-butánnal. Egy igy kapott (XI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű aminnal - a fentiekben a (VI) él-3
