198902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-allenil-gamma-amino-vajsav-származékok és ezetek tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198902 R A találmány tárgya eljárás új K-allén-helyettesltett aminosavak, különösen 3-amino-vajsav-származékok előállítására. Számos vizsgálat során kimutatták már, hogy a ^-amino-vajsav fontos inhibició-átvivőként szerepel a központi idegredszer funkcióiban [vö.: Y. Godin és munkatársai: Journal of Neurochemistry, 16, 869 (1969)]. Az excitáció és inhibició kölcsönhatásának perturbációja kóros állapotok, mint Huntington-féle chorea, parkinzonizmus, szkizofrénia, epilepszia, depresszió, hiperkinézis, valamint mániás depressziós zavarok fellépésére vezethet [Biochem. Pharmacol., 23, 2367-2649 (1974)]. Számos vegyület, különösen a j-monofluormetil-’ü-amino-vajsav, ^-etinil- és ~i~ -vinil-U-amino-vajsav a s-amino-vajsav-transzamináz igen hatásos irreverzibilis inhibitorai, amelyek szignifikánsan megnövelik a 'jj-amino-vajsav agy-szintjét a kezelt állatokban és ezáltal hatásosan alkalmazhatók a fentebb említett kóros állapotok gyógykezelésére. Azt találtuk, hogy a í-allenil-í-amino-vajsav-Bzármazékok a í-amino-vajsav-transzamináz igen hatásos inhibitorai. A találmány eljárás tehát a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek - e képletben Rí hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot; R2 hidrogénatomot; Ra hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot; R4 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkoxi-részt tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot; Rs hidroxilcsoportot, 1-10 szénatomos alkoxicsoportot; A -CH=CH-csoportot vagy (IV) általános képletű csoportot képvisel, n = 0 vagy 1 -valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A találmány körébe tartozik továbbá a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit valamely gyógyszerészeti vivőanyag és/vagy segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények emberen és emlősállatokon eredményesen alkalmazhatók a ü-amino-vajsav-tranzamináz enzim funkciójának gátlására. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (IA) általános képletű vegyületet - ahol Ri, R2, Ra és [A] jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - savval hidrolizálunk, és kívánt esetben i) valamely Rs helyén hidroxilcsoportot tartalmazó egyébként a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű szabad savat észterezünk, vagy ii) valamely (I) általános képletű szabad bázist valamely savval való reagáltatás útján gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk át.' A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek Rí és Rs helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R5 helyén hidroxilcsoportot vagy 1-22 szénatomos acilgyőköt tartalmaznak. Elsősorban kiemelendők előnyösként azok a vegyületek, amelyek Ri, R2 és R3 helyén egyaránt hidrogénatomot, vagy pedig Ri, R2 és H3 helyén - egymástól függetlenül - hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmaznak. Legelőnyösebbek a 4-amino-5,6-heptadiénsav, 4-amino-5-metil-5,6-heptadiénsav és 4-amino-5,6-oktadiénsav. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek - amint ezt fentebb már említettük - hatásosan gátolják a í-amino-vajsav-transzamináz enzim funkcióját. Ennek folytán ezek a vegyületek általában emelik a í-amino-vajsav (GABA) szintjét a szervezetben. Különösen fontos azonban, hogy ezek a vegyületek az ember és az emlős állatok agyában növelik a GABA-szintet és ezáltal jó eredménnyel alkalmazhatók a csökkent agybeli GABA-szinttel öszszefüggő megbetegedések, mint Huntington-féle chorea, parkinzonizmus, szkizofrénia, epilepszia, depresszió, hiperkinézis és mániás depressziós rendellenességek gyógykezelésére. A GABA transzamináz-inhibitorok farmakológiái hatásainak áttekintésére vonatkozólag vö.: Metcalf, B. W., Biochem. Pharm., 28, 1705 (1979) és Löscher, W., Arc. Int. Pharmacodyn. 257, 32, (1982). Ezek a vegyületek, mint GABA-transzamináz inhibitorok, eredményesen alkalmazhatók továbbá parazitás fertőzések, mint például féreg- és protozoa-fertőzések gyógykezelésére is, vö.: Wang,. C., TIBS, 354 (1982). A jelen leírásban használt kémiai kifejezések szabatos jelentését az alábbiakban adjuk meg: .Alkoxi-karbonil-csoport* alatt olyan egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmazó csoport értendő, amelyben az alkillánc egy észter-funkció éter-jellegű oxigénatomjához kapcsolódik. Az .1-4 szénatomos alkilcsoport" egyenes vagy elágazó szénláncú alkán-gyök lehet, mint met.il-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, lerc-bulil- és szek-butilcsoport. Az .1-10 szénatomos alkoxicsoport* egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, mint 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
