198902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-allenil-gamma-amino-vajsav-származékok és ezetek tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 198902 B például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, terc-butoxi-, n-pentoxi-, n-hexiloxi-, n-heptiloxi-, n-oktiloxi- és hasonló csoportok. A találmány szerinti eljárással előállitha- 5 tó (I) általános képletü vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, az (I) és (IA) általános képletű vegyületek nitrogénatomjához kapcsolódó szénatomot. Ezen kívül az ilyen vegyületek előállításához 10 szükséges közbenső termékekben - az adott közbenső termék szerkezetétől függően - bizonyos további szénatomok is lehetnek aszimmetrikusak. Az oltalmi kör azonban nem terjed ki az (I) illetőleg (IA) általános képle- 15 tű vegyületek valamennyi lehetséges optikai izomerjeinek előéllítésái’a, függetlenül attól, hogy közvetlenül már optikai izomer alakjában állitjuk-e elő a vegyületet, vagy utólag bontjuk-e optikai antipódjaira a d,l-izomer- 20 elegy alakjában előállított vegyületet. Amenynyiben e leírásban más kifejezetten megadva nincs, úgy a leírásban említett közbenső termékeken és (I) illetőleg (IA) általános képletű vegyületeken a d,l-izomerelegyek érten- 25 dók. A d,l-izomerelegy alakjában előállított vegyületeket kívánt esetben a szokásos rezolválási módszerekkel bonthatjuk szét optikai antipódjaikra; így például az ilyen ve- 30 gyületekból optikailag aktív savakkal képezett diasztereomer sópárokat választhatjuk szét például frakcionált kristályosítással az egyes izomer alakokra. Az e célra alkalmazható optikailag aktív savak példáiként a 35 kámfor-10-szulfonsav, 2-bróm-kámfor-10--szulfonsav, kómforsav, mentoxi-ecetsav, borkósav, almasav, diacetil-borkősav, pirrolidin-5-karbonsav és hasonlók optikailag aktív alakjai említhetők. Az így elkülönített diasz- 40 tereomer sókat azután a szokásos módszerekkel hasíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek kívánt optikai izomerjeinek kinyerése céljából. Ha az (I) általános képletű vegyületek- 45 ben Ri, R2 és R3 helyén egymástól különböző szubsztituensek állnak, akkor a vegyület diasztereomer-alakokban létezhet. Az ilyen vegyületek esetében a sztereoizomer-elegyek, valamint az egyes izomerek előállítása egy- 50 aránt a találmány körébe tartozik. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik a transzamináz-inhibitor hatóanyagok bármely 55 szokásos alkalmazási módja szerint alkalmazhatók a gyógyászatban. Ezek az alkalmazási módok kiterjednek az orális, parenterális és más szisztémás beadási módokra, valamint az aeroszól alakjában történő alkalmazásra is. 60 A szándékolt alkalmazási módtól függően a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények szilárd, félszilárd vagy folyékony alakokban, például tabletták, pirulák, kapszu- 65 4 Iák, porok, végbélkúpok, folyadékok, szuszpenziók és hasonlók alakjában álllithatók elő; célszerűen olyan adagolási egységek alakjában állítjuk elő a készítményeket, amelyek az egyszeri beadásra alkalmas hatóanyag-menynyiséget tartalmazzák. Az ilyen gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű hatóanyag vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sója mellett a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat és segédanyagokat tartalmazhatják. Kívánt esetben adhatunk az ilyen készítményekhez más, önmagukban is gyógyászati hatású vegyületeket is. .Gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók" alatt olyan sók értendők, amelyek megtartják a szabad bázis biológiai hatásosságát és egyéb kívánatos tulajdonságait, anélkül, hogy valamely biológiai vagy más szempontból nem kívánatos tulajdonságot mutatnának. Az ilyen sók példáiként szervetlen savakkal, mint sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy hasonlókkal, valamint szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piroszőlősavval, oxálsawal, almasavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, borkósavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, szalicilsavval és hasonlókkal képezett savaddíciós sók említhetők. A szabad bázis alakjában előállított (I) általános képletű vegyületek a szabad bázisnak a megfelelő szerves vagy szervetlen sav, például foszforsav, sósav, kénsav vagy piroszőlósav sztöchiometrikus feleslegével való kezelése útján alakíthatók át a kívánt savaddiciós sókká. A szabad bázist célszerűen valamely poláris szerves oldószerben, például etanolban vagy metanolban oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk a sóképzésre alkalmazni kívánt savat. Ezt a reakciót célszerűen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Az így kapott savaddíciós só vagy spontán kiválik a reakcióelegyböl, vagy például valamely kevésbé poláros oldószer hozzáadása útján választható le az oldatból. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit valamely alkalmas bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid sztöchiometrikus feleslegével való kezelés útján bonthatjuk el a megfelelő szabad bázissá. E reakciót általában vizes oldószerben, 0 X és 100 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A kapott szabad bázist azután a szokásos módszerekkel, például valamely szerves oldószerrel történő extrakció útján különíthetjük el a reakcióelegyböl. Az (I) általános képletű vegyületek sóit közvetlenül is átalakíthatjuk az illető vegyület valamely más sójává; e célra a különböző sók eltérő oldhatóságát, vagy pedig a savak eltérő illékonyságát vagy savasságát használhatjuk ki; eljárhatunk azonban az átalakí4
