198901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O/2,6-diklór-fenil-amino/-fenil-ecetsav észtereinek előállítására
1 HU 198901 n 2 A találmány tárgya eljárás 0-{2,6-diklór-fenil-amino)-fenil-ecetsHV észtereinek előállítására, amelyek biológiailag hatékony anyagok. Ismert az 0-(2,6-diklói—fenil-amitio)-fenil-ecetsav nátriumsója (Félórán), amely antiszeptikus (gyulladásgátló) és antireumatikus hatással rendelkezik, azonban izgatja a gyomor nyálkahártyáját [Clinical Pharmacology and Therapeutics St. Louis 26, (3), 399-415 (1979), C.A. Winter, E.A. Risley és G.W. Nuss: Proc. Soc. Exp, Biol. Med. Ill, 544-547 (1962), J.R. Parrat és G.E. West: J. Physiol. London, 139, 27-41 (1957), R. Domenjcz: Actalites Pharmacol., Paris, 7, 8-12 (1954)]. A találmány feladata, hogy olyan új 0- -{2,6-diklór-fenil-amino)-fenil-ecetsav-észtereket szintetizáljunk, amelyek megfelelő gyulladásgátló hatással rendelkeznek, de ezzel egyidejűleg nem fejtenek ki ingerlő hatást a gyomor nyálkahártyájára. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű 0-(2,6-diklór-fenil-amino)-fenil-ecetsav polietilénglikol észterek előállítására, a képletben R jelentése (a) általános képletű csoport [(la) vegyület] vagy hidroxilcsoport [(Ib) vegyület), n értéke 10-450, ahol gyöznyomás eljárással megállapított molekulatömeg 700-30 000. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállításához (II) képletű 0-(2,6-dilór-fenil-amino)-fenil-ecetsavat H0(CH2CH20)»H általános képletű polielilénglikollal reagáltatunk, a képletben n értéke 10-450, katalitikus mennyiségű sav, például klór-szulfonsav vagy p-Loluol-szulfonsav jelenlétében, inert oldószerben, például aromás szénhidrogénben (benzolban vagy toluolban) vagy klórozott szénhidrogénben (tetraklór-metánban) forralás és a víz azeotróp leválasztása közben vagy molekulárszűró jelenlétében. A reakció befejeződése és az oldat semlegesedése után a terméket dietil-éterrel kicsapva izoláljuk. Az (I) általános képletű észterek előnye, hogy a gyomor nyálkahártyáját sokkal kevésbé ingex-lik, miközben gyulladásgátló hatásuk a Félórán hatásával azonos. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. 1. példa 1,48 g (0,005 mól) O—(2,6—diklói— fenil-amino)-fenil-ecetsavat 20 ml benzolban szuszpendálunk, és hozzáadjuk 3,37 g (0,0025 mól) 1350 átlagos nióltömegű polietilénglikol 20 ml benzolban felvett oldatát, valamint 0,5 g p-toluol-szulfonsavíit. Az oldatot étkeverjük és 10 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük molekulárszűró jelenlétében. A reakció befejeződése után a benzolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml kloroformmal elegyítjük, 2,25 ml 0,1 n nátrium-hidroxid oldattal és 2,25 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és a kloroformot vákuumban ledeszlilláljuk. A maradékot benzol/dietil-éter 1 : 1 eleggyel tisztítjuk. Ezután 10 °C hőmérsékleten kristályosítjuk, szűrjük és dietil-éterrel mossuk. Kitermelés 4,3 g (az elméleti 90%-a) (la) vegyület. Az infravörös spektrum specifikus -C00- sávot mutat 1720 cm"1 értéknél. Az etanolban felvett ultraibolya spektrum 280 nm-nél adott csúcsot. Az átlagos móltömeg gőznyomás eljárással meghatározva 1900. Az R helyén hidroxilesoportot tartalmazó (Th) vegyület analóg módon állítható elő, ahol az 1350 átlagos móltömegű polietilén-glikolt 6,75 g (0,005 mól) mennyiségben adagoljuk. Az (Ib) vegyület kitermelése 7,3 g (az elméleti 88%-a). Az infravörös spektrum specifikus -COO-sávot ad 1720 cm*1 értéknél és -OH- sávot ad a 350 cm*1 értéknél. Az etanolban felvett ultraibolya spektrum 280 nm-nól ad csúcsot. Az átlagos móltömeg 1600. 2. példa Az 1. példában leírt módon 10 600 móltömegű (la) vegyületet és 10300 móltömegű (Ib) vegyületet állítunk elő, amelynek során a 10 000 móltöinegű polietilénglikolt az (la) vegyület előállításához 25 g mennyiségben alkalmazzuk és így 80%-os kitermelést érünk el, míg az (Ib) vegyület előállításéhoz 50 g mennyiségben alkalmazzuk és így szintén 80%-os kitermelést érünk el. Az (la) vegyület infravörös spektruma -COO- jellemző sávot ad 1720 cm*1 értéknél, az (Ib) vegyület infravörös spektruma -COO- jellemző sávot ad 1720 cm*1 értéknél és -OH-jellemző sávot ad 3500 cm*1 értéknél. Az etanolban felvett ultraibolya spektrum az (la) és (Ib) vegyületnél 280 run-nél ad csúcsot. Az 0-(2,6-diklói—feni)-amino)-fenil-ecetsav 1350 móltömegű polietilénglikollal képzett észterének [(la) vegyület] gyulladásgátló hatását perorális adagolásnál vizsgáljuk és az ismert Félórán halasához hasonlítjuk. Ugyancsak összehasonlítjuk a gyomor nyálkahártya ingerlékenységéi is, Vistar-tipusú fehér patkányoknál -gyulladást indukálunk Karagenin segítségével Winter és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111, 544-547 (1962)] módszerével, dexlrán segítségével Parrat és West [J. Physiol. London, 139, 27-41 (1957)] módszerével és Fomalin segítségével Domenjcz [Actalites Pharmacol., Paris, 7, 8-12 (1954)] módszerével. A patkányok száma dózisonként 10-10. A diészter 2,5 és 3 ing/kg dózisoknál mindhárom kísérletben ugyanolyan gyulladásgátló hatást mutat, mint az összehasonlító anyagként alkalmazott Félórán. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
