198899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-alkil-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 198899 B 4 egy bézis, így például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében. Előnyös lehet a reakcióelegyhez kálium-jodid adagolása. A (VT) és (VIII) általános képletű vegyületekben R3 védőcsoportként például benzil- vagy metoxi-metilcsoportot jelenthet. Ha a védőcsoport benzilcsoport, akkor a (II) általános képletű vegyületek szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogenolizis útján állíthatók elő. A (VII) általános képletű vegyületekben X jelentése előnyösen halogénatom, így például klór- vagy brómatom. A találmányt közelebbről a köv'etkező példákkal kívánjuk megvilágitani. í. pólón 4-/6-Hcetil-3-/3-(4-aretil-3-hid roxi-2- -propil-fenoxi)-propoxi/-2-propil-fenoxi/-vaj-sav-etil-észter 1) 4-(6-acetiI-3-benziloxí-2-propiI-fenoxi)-vajsav-etil-észter 3,0 g 4'-benziloxi-2’-hidroxi-3’-propil-acetofenon, 2,9 g vízmentes kálium-karbonát, 0,5 g kálium-jodid és 40 ml N,N-dimetü-formamid keverékét 100 °C-on keverjük és e keverés közben cseppenkénl hozzáadunk 3,1 g 4-bróm-vajsav-etil-észtei't. Az így kapott reakcióelegy keverését 8 órán át folytatjuk, majd jéghideg vízbe öntjük a reakcióelegyet és a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extrahóljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 20 : 1 Lérfogatarányú elegyét használva. így 2,2 g (52,3%) mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk barna olaj formájában. ,H-NMR (CDCh) é: 0,98 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH2CH3), 1,27 (3H, t, J=7 Hz, COOCH2CH3), 1,60 (2H, m, CH2CH2CH3), 2,14 (2H, m, OCHzCHzCHzCOOEt), 2,50 (2H, t, J=6 Hz, CíhCOOEt), 2,58 (3H, s, COOCH3), 2,66 (2H, t, J=7 Hz, CHzCHzCHa), 3,81 (2H, t, J=6 Hz, OCHzCHzCHzCOOEt), 4,15 (2H, q J=7 Hz, COOCHzCHa), 5,11 (2H, s, PhCHz), 6,71 /111, d, J=9 Hz, (IX) általános képletű csoport/, 7,38 (5H, m, Ph), 7,51 /1H, d, J=9 Hz, (X) képletű csoport/. 2) 4-(6-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-vajsav-etil-észter 2,2 g 4-(6-acelil-3-benziloxi-2-propil-fenoxi)-vajsav-etil-észter 30 ml etanollal készült oldatát 0,45 g, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkataüzátoron hidrogénezzük atmoszferikus nyomáson szobahőmérsékleten. Miután a hidrogéngáz abszorpciója befejeződött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 1 : 4 térfogut- 4 arányú elegyét használva. így a lépés cimadó vegyületét kapjuk sárga olaj formájában 1,2 g (70,5%) mennyiségben. Hl-NMR (TDCls) S: 0,98 (311, t, J=7 Hz, -CII2CH2CH3), 1,27 (3H, t, J=7 Hz, COOCH2CH3), 1,54 (2H, m, CH2CH2CH3), 2,14 (2H, ni, OCHzCHzCIhCOOEt), 2,51 (2H, m, CH2COOEL), 2,58 (3H, s, COCH3), 2,60 (2H, m, CH2CII2CH3), 3,80 (211, t, J=6 Hz OCHZCH2CH2- COOEt), 4,16 (211, q, J=7 Hz, COOCH2CH3), 6,62 /1H, d, J=9 Hz, (IX) képletű csoport/, 7,43 /1H, d, J=9 Hz, (X) képletű csoport/. 3) 4-/0-acetil-3-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-propoxi/-2-propil-fenoxi/-vajsav-etil-észter 1,2 g 4-(6-ac.el il-3-hiilroxi-2-propil-fenoxi)-vujsav-el.il-észter, 0,7 g vízmentes káli- 1 111-karbonát., 0,5 g kálium-jodid és 50 ml acetou visszafolyaló hűtő alkalmazásával forrásban tartott keverékéhez keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 1,35 g 4’-(3-bróm-p],opoxi)-2,-hidroxi-3,-pi’opil-acetofenon 10 ml acetonnal készült oldatát, 5 óra elteltével a reaki'ióelegyhez további 0,5 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 13 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bejiároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztiLjuk, eluélószei— ként benzol és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányrú elegyét használva. így 1,7 g (80,5%) mennyiségben 77-79 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a lépés és egyben a példa cimadó vegyületét kapjuk. Elemzési eredmények a C31H42OS képlet alapján: »zárnitolt: C% * 68,61, H% = 7,80: talált: C% = 68,66, 11% = 7,75. 2, példa 5-/6-acetil-3-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2--propil-fenoxi)-propoxi/-2-propil-fenoxi/~-peritárikarbonsav-etil-észter 1) 5-(6-acetil-3-benziloxi-2-propil-fenoxi)-pentánkarbonsav-etil-észter A lépés címadó vegyületét az 1. példa 1) '’epésében ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő. 39,2%-os hozammal barna olajai kapunk. HI-NMR (CDCI3) á: 0,98 (311, t, .1=7 Hz, -CH2CH2CH3), 1,26 (3H, L, J=7 Hz, COOCUzHb), 1,56 (2H, m, CH2CH2CH3), 1,85 (4H, m, OCIl2CH2g_l2COOEL), 2,40 (2H, m, OH2COOEI), 2,58 (3H, s, COCH3), 2,69 (2H, ni, ^HzCHzOHs), 3,77 (2H, s, OCHz(CHz)3COOEt), 4,13 (211, q, J=7 Hz, COOCH2CH3), 5,10 82H, s, PhCHz), 6,70 /1H, d, J=9 Hz, (IX) képletű csoport/, 7,37 (5H, m, Ph), 7,50 /1H, d, J=9 Hz, (X) képletű csoport/. 2) 5-(6-acetil-3-benziloxi-2-propil-fenoxi)-pentánkarbonsav-etil-észter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
