198899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-alkil-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198899 ß 2 A találmány tárgya eljárás fenoxi-alkil-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható, új fenoxi-alkil-kar bonsav-származékok mik erős és szelektív antileukolrién hatásuk van, igy felhasználhatók allergikus megbetegedések, például az asztma megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. Felismertük tehát, hogy az új (I) általános képletü fenoxi-alkil-karborisav-szárinazékok, valamint alkálifémsóik és hidrátjaik a fentiekben említett előnyös hatásúak. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport, m értéke 2, 3 vagy 4 és n értéke 3 vagy 4. Az arachidonsavból 5-lipoxigenáz hatására képződő metabolitok, a leukotriének (le— ukotrién C4, D4 és E4) az SRS-A (az anafilaxis lassan reagáló anyaga) alkotórészei. Az utóbbi anyag viszont fontos mediátor olyan, azonnal jelentkező típusú allergikus megbetegedések vonatkozásában, mint például a hőrgóasztma. Ezen okokból a leukotriéneket antagonizáló hatóanyagok Ígéretesek allergikus megbetegedések kezelése vonatkozásában. Napjainkban azonban csak néhány ilyen, internális beadás útján ható vegyidet ismeretes, de ezek egyikét sem alkalmazzák a gyakorlatban. A 4 507 498 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban az egyik konkrét példában leírtuk a 2-[6-aeetil-3-/3- -(4-acetil-3-hidroxi-2-propiI-fenoxi)-propoxi]-2-propil-fenoxi-ecetsavat, mig az összes többi példában 4-acetil-3-szubsztituált-2- -propil-fenoxi-ecetsavakat ismertettünk. Az ebben a szabadalomban ismertetett vegyületek egyike sem hasznosítható azonban leukotrién-antagonistaként csekély hatásukra tekintettel. A leukotrién-antagonisták vonatkozásában folytatott széleskörű vizsgálataink eredményeképpen tehát arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képletü vegyületek erős és szelektív gátló hatást fejtenek ki a leukotrién Ü4 által kiváltott hörgőösszehúzódásnál orális beadás esetén. Meglepő módon ezek a vegyületek kifejezett gátlást fejtenek ki tengeri malacoknál légúton történő hiperszenzitizálás esetén is. Az (I) általános képletü vegyületekre példaképpen megemlíthetjük a 4-/6-acetil-3- -/2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propiI-fenoxi)-eloxi/-2-propil-fenoxi/-vajsavat, 4-/6-acetil-3- -/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propi]-fenoxi)-propoxi/-2-propil-ferioxi/-vajsavat, 4-/6-acetil-3- -/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butoxi/-2-propil-fenoxi/-vajsavat és az 5-/6- -acetil-3-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-ferioxi)-propoxi/-2-propil-fenoxi/-pen tán karbonsavat. A találmány értelmében az (I) általános képletü vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő. (1) Az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (T) általános képletü vegyületek előállíthatok az (la) általános képletü vegyületek hidrolizálása útján. Jellegzetesen úgy járunk el, hogy valamely (Ta) általános képletü vegyüld házik us oldalát, például nátrium-bidroxid-oldattal vagy kálium-hidroxid-oldattal készült, oldalát keverés közben melegítjük. Az (Ta) általános képletben R2 jelentése metál- vagy ei.ilcsoport, mig in és n értéke a korábban megadott. (2) Az (Ta) általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, bogy valamely (II) általános képletü vegyületet valamely (II) általános képletü vegyülettel reagáltatunk. Ezekben a képletekben R2, n és m értéke a korábban megadott, míg Y jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom, igy például klór- vagy brómalom. A (III) és (II) általános képletü vegyületek reagáltalását. jellegzetesen egy szerves oldószerben, így például acetonban, metil-etil-ketonhari, diet.il-ketoriban vagy dimetil-formunidbari egy bázis, így például káliuin-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten és a reakc.ióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Katalizátorok« így például kálium-jodid adagolása előnyös lehel.. ■ 3) Az (Ta) általános képletü vegyületek úgy is előállíthat ók, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet. valamely (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatunk. Ezekben a képletekben R2, m, n és Y jelentése a korábban megadott., az utóbbi előnyösen halogénatomot., így például klór- vagy brómatomot, jelent. Az (V) és (IV) általános képletü vegyületek reagáltalását jellegzetes módon egy szerves oldószerben, igy például acelonban, iiielil-etil-kel.onbun, dietil-kelonban vagy dimeUl-Tormamidban egy bázis, így például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegj forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Egy katalizátor, például kálium-jodid adagolása előnyős lehet. A (II) általános képletü kiindulási vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (VIII) általános képletü vegyűlet - a képletben R2 és n jelentése a korábban megadott, mig R3 jelentése védőcsoport - védőcsoportját lehasítjuk. A (VITT) általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (VTT) általános képletü vegyületet valamely (VI) általános képletü vegyülettel - a képletekben R2, n és R3 jelentése a korábban megadott, míg X jelentése kilépőcsoport - reagáltatunk egy szerves oldószerben, például acetonban, metil-et il-ketonban, dielil-ketonbari vagy diniel.il-formamidban szobahőmérséklet és a reakoióelegy forráspontjának meg Telelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
