198844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új galenikus késleltetett hatású gyógyászati készítmény előállítására
17 HU 198844 B 18 » Tabletta előállítása Komponensek Mennyiség mg-ban 8. példa ,B‘ vegyületből a 7. példa szerint polietilénglikol 6000-rel és zsírsav-gliceril-észter keverékkel előállított granulátum 50,0 Vízmentes lak tóz 68,8 Magnézium-sztearát 1,2 120,0 Az 1. és 2. komponenst 5 percen át keverjük, majd a keveréket 800 mikrométer nyílásátniérőjű szitán vezetjük ét, utána 10 percen át ismét szitáljuk, majd 5 percen át keverjük a 3. komponenssel, és utána a szokásos módon, forgó tablettázógépen tablettákká alakítjuk. A tabletták átmérője 7 mm, nyomási szilárdságuk 46 newton. 9. példa Tabletta előállítása Komponensek Mennyiség mg-ban 1. ,B" vegyületből a 7. példa szerint polietilénglikol 6000-rel és zsirsav-gliceril-észter keverékkel előállitott granulátum 50,0 2. Vízmentes laktóz 61,42 3. Szilícium-dioxid 0,23 4. Karboxi-metil-cellulóz-nátrium 2,20 5. Magnézium-sztearát 1,15 115,00 Az 1., 2. és 4. komponenseket 5 percen ét keverjük, utána a keveréket 800 mikrométer nyílásátniérőjű szitán vezetjük ét, majd ismét 10 percen át szitáljuk. A 3. és 5. komponenseket az 1., 2. és 4. komponensek elegyének egy részével összekeverjük, 800 mikrométer nyílásátmérőjű szitán megszitáljuk, és utána 5 percig keverjük az 1., 2. és 4. komponensek keverékének maradékával, 4. Összehasonlító vizsgálat A szokásos bevonat nélküli keményzselatin-kapszulát állítjuk elő, amely az 1-6. komponensek keverékét tartalmazza. Komponensek Mennyiség mg-ban 1. .B" vegyület 10,0 2. Laktóz (töltőanyag) 167,0 3. Nátrium-laurilszulfát (szolubilizálószer) 5,5 4. Szilícium-dioxid (csúsztatószer) 1,5 5. Gabonakeményítő (dezintegráns) 128,0 6. Polietilén-glikol 6000 (szolubilizálószer) 8,0 320,0 Az így előállított kapszulát összehasonlí- 15 tottuk a 8. példa szerinti retard tablettával. Nyolc egészséges önkéntes férfinek (életkoruk 19-40 év) adagoltuk a 8. példa szerinti retard tablettát. Így gyakorlatilag állandó hatóanyag-plazmakoncentrációt kaptunk 2, 3, 20 illetve 1 nanongramm/ml értékkel, átlagosan 1,5 és 1 nanogramm/ml között az adagolás után 2-24 órával (lásd a 7. ábra 23 átlaggörbéjét). A nem retardált, szokásos kapszula ugyanazokon az önkéntes egyéneken a szo- 25 kásos 24 átlaggörbével kifejezett koncentrációkat hozta létre, a hatóanyag 6 órán belül felszabadult. A 23 és 24 görbék alatti terület gyakorlatilag azonos: ha a 23 és 24 görbék AUCo28 30 értékét összehasonlítjuk, akkor a 8. példa szerinti retard tabletta esetére 96,2%-os viszonylagos biológiai értékesülés adódik. A 8. példa szerinti tabletta - összehasonlítva a szokásos, bevonat nélküli kemény- 35 zselatin-kapszulával - alig idézte elő a hatóanyag hirtelen felszabadulását. Mig a szokásos kapszulákból naponta 2- -3 darabot kell adagolni szabályszerű időközökben, addig a retard tabletta lehetővé te- 40 szí a napi egyszeri adagolást. 10. példa 45 Szilárd diszperzió és diszperziós granulátum előállítása 10 súlyrész .B" vegyületet 125 °C hőmérsékleten cseppfolyósított polietilénglikol 50 6000-ben oldunk, majd az elegyet gyorsan szobahőmérsékletre hűtjük úgy, hogy előzőleg lehűtött fémlapra öntjük, és utána éjszakán ót Így tartjuk. A megszilárdult réteget durván felaprit- 55 juk, és kalapácsmalomban (Fitzpatrick-tipus, Egyesült Államok) megőröljük. így olyan grant.látumot kapunk, amely alkalmas tablettázható vagy kapszulázható keverék előállítására. 60 11
