198844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új galenikus késleltetett hatású gyógyászati készítmény előállítására
15 HU 198844 B 16 ményzselatin-kapszulákat alkalmaztuk Összehasonlításra, azonban az 5. példa szerinti, enteroszolvens bevonattal ellátott retard tablettát használtuk, és a vizsgálatot 8 önkéntes, egészséges férfiból álló másik csoporton hajtottuk végre. Az 5. példa szerinti, enteroszolvens bevonattal ellátót retard tabletta a 2. ábra 4, átlaggörbójén feltüntetett plazmakoncentrációkat idézte elő: az 1. összehasonlító vizsgálatban alkalmazott közönséges kapszula a 2. görbével összehasonlító átlageredményt adott. Az 5. példa szerinti enteroszolvens bevonattal ellátott retard tabletta az .A" vegyület gyakorlatilag állandó plazmakoncentrációját eredményezte (körülbelül 6-7 nanogramm/ml) az adagolás utáni 5. órától a 32. óráig (2. ábra, 4. görbe). Ha az enteroszolvens bevonattal ellátott retard tablettát alkalmazzuk, akkor ebben az esetben sincs jelentős veszteség a (viszonylagos) biológiai értékesülés szempontjából, és lehetővé válik a napi egyszeri adagolás. Ezzel szemben a szokásos keményzselatin-kapszulát naponta 2-3 alkalommal kell bevenni. 3. Összehasonlító vizsgálat Egy további vizsgálat során, amelyet 8 egészséges férfin végeztünk, a közönséges, bevonat nélküli kapszulát (amelyet az 1. ószszehasonlitó vizsgálatban irtunk el) keresztezett típusú vizsgálatban három más gyógyszerformával hasonlítottuk össze, ezek között a 6. példa szerinti, enteroszolvens bevonattal ellátott retard tablettával, amely 50 mg .A" vegyületet tartalmazott polietilénglikol 6000- -rel alkotott 40%-os szilárd diszperziós alakjában. E vizsgálat során valamennyi gyógyszerformát az előzőleg éheztetett egyéneknek adagoltuk 150 ml viz kíséretében, majd 2,5 óra múlva szabvány reggelit fogyasztottak. A 3. ábra 5. átlaggörbéje mutatja az enteroszolvens bevonattal ellátott retard tablettával létrehozott plazmakoncentrációkat 72 óra után. A bevétel után 7-36 órával 3, illetve 5 nanogramm/ml koncentrációt kaptunk, 29 órán át tartó felszívódással. A normál kapszulával összehasonlítva a retard tabletta.»viszonylagos biológiai értékesülése 88%-nak adódott, 36% standard deviációval. Ez az érték statisztikai szempontból nem különbözik a 100%-tól a páros .f-próba alapján, ami azt mutatja, hogy a biológiai értékesülés szempontjából nem lép fel veszteség. Ennek a retard tablettának farmakokinetikai viselkedés szempontjából figyelemre méltó sajátsága, hogy az egyénenkénti változékonyság viszonylag csekély: ezt mutatják a 4. ábrán látható 6-13 egyéni kinetikai profilgörbék. Megfigyelhető, hogy a plazmakoncentrációk valamennyi esetben 2 és 8 nanogramm/ml tartományba esnek, és jelentős, hirtelen gyógyszerfelszabadulás egyik egyénben sem lép fel. A gyomornedvnek ellenálló bevonat következtében a felszívódás előtti időszak jól reprodukálható (2,6 ± 0,8 óra), ha a tablettákat koplalás után adagoljuk. Ezek az eredmények mutatják, hogy a 40%-os szilárd diszperziót tartalmazó, enteroszolvens bevonattal ellátott tabletta kiváló gyógyszerforma, amely lehetővé teszi, hogy naponta egyszer 50 mg, sót esetleg nagyobb mennyiségű, például 100 mg hatóanyagot adagoljunk. 7. példa 4-(2,1,3-Be nzoxad iazol-4-il)-l ,4-dihidro-2,6~dimetil-5- (metoxi-karbonil)-3-piridinkarbonsav-izopropil-észtert (.B ' vegyület) tartalmazó szilárd diszperzió előállítása 6 tömegrész polietilénglikol 6000-et 2 tömegrész kereskedelmi forgalomban kapható Precirol-lal (palmitinsav és sztearinsav glicerinnel képezett mono-, di- és triészterének a keveréke, a Gattefosse cég védjegyzett gyártmánya) és 2 tömegrész .B' vegyülettel összekeverünk, és 75-85 °C hőmérsékleten az elegyet megolvasztjuk, majd erélyes keverés közben 70 °C állandó hőmérsékleten a lehető legnagyobb részét feloldjuk. Ezután az elegyet gyorsan ■ szobahőmérsékletre hűtjük úgy, hogy egyelőre lehűtött fémlemezre öntjük, és utána 3 órán át 4 °C hőmérsékleten hű'.jük. Ennek során a keverék körülbelül 4 rím vastagságú réteggé szilárdul. A megszilárdult réteget durván felapritjuk, és kalapácsmalomban (Fitzpatrick-tipus, Egyesült Államok) olyan granulátummá őröljük, amely alkalmas a tablettázható vagy kapszulázható keverék előáll]fására. Az RRS-B-elosztás jellemző részecskemérete körülbelül 320 mikrométer; n értéke (az eloszlási tartomány reciprok mértéke) körülbelül 3 (H. Sucker, c. s. Pharmazeutische Technologie, Georg Tbieme Verlag, Stuttgart 1978, 110. old.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
