198844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új galenikus késleltetett hatású gyógyászati készítmény előállítására
13 HU 198844 B 14 Tabletta előállítása Komponensek Mennyiség mg-hun 5. példa 1. .A' vegyületből az 1. példa szerinti, 20%-os, polietilén-glikol 6000-rel készült granulátum 250,0 2. Vízmentes laktóz 177,25 3. Térhálósított poli(vinil-pirrolidon) 11,25 4. Szilícium-dioxid 2,50 5. Magnézium-sztearát 9,00 Az 1-5. komponenseket összekeverjük, és a 4. példában leírt módon tablettázzuk. A tablettákat bélben oldódó bevonattal látjuk el a 3. példában leirt módon. A bevonat elkészítéséhez 450 g 9%-os (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát és 50,00 g 9%-os dietil-ftalát elegyét alkalmazzuk. 6. példa Az 1. példában leirt eljáráshoz hasonló módon az .A* vegyületből polietilén-glikol 6000 segítségével 125 °C hőmérsékleten 40%-os diszperziót állítunk elő. A diszperziós granulátumot az 5. példában leírt módon olyan tablettákká préseljük, amelyek 50, illetve 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Tabletták előállítása Komponensek Mennyiség mg-ban 1. .A" vegyületből polietilénglikol 6000-rel készült 40%-os granulátum 125,0 250,0 2. Vízmentes laktóz 65,0 130,0 3. Térhálósított poli(vinil-pirrolidon) 5,0 10,0 4. Szilicium-dioxid 1,0 2,0 5. Magnézium-sztearát 4,0 8,0 Enteroszolvens bevonat* 20,0 40,0 220,0 440,0 *Az enteroszolvens bevonatot 93 súly% (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalátból, 3,5 súly% titán-dioxidból és 3,5 súly% sárga vas-oxidból állítjuk elő, és a szokásos módon, Wurster-oszlopban visszük rá a tablettákra. 1, Összehasonlitó vizsgálat Szokásos, bevonat nélküli zselatinkapszulát állítunk elő, amely az alábbi 1-5. komponenseket és külső fázisként a 6-9. komponensek keverékét tartalmazza, és az így kapott kapszulákat összehasonlítjuk a 3. példában leirt módon előállított, enteroszolvens bevonattal ellátott, retard kapszulákkal és a 2.' példában leírt módon előállított, bevonat nélküli retard kapszulákkal. Komponensek Mennyiség mg-ban 1. ,A‘ vegyület 50,0 2. Laktóz 216,0 3. Térhálósított poli-(vinil-pirrolidon) 6,0 4. Poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén)-polimer 10,0 5. Poli( vinil-pirrolidon) 7,5 6. Térhálósított poli-(vinil-pirrolidon) 5,5 7. Polietiénglikol 6000 (szolubilizálószer) 10,0 8. Gabonakemény i tó 52,0 9. Magnézium-sztearát 3,0 360,0 Nyolc egészséges, 19-40 éves önkéntes férfinek adagolva a 3. példa szerinti enteroszolvens bevonattal ellátott, retardált kapszula az .A‘ vegyületnek csaknem állandó (körülbelül 5 nariogramm/ml) plazmakoncentrációját hozta létre az adagolás utáni 3. órától az adagolás utáni 28. óráig (lásd az 1. ábra 1 görbéjét). A szokásos keményzselatin-kapszula adagolása ugyanazokon az önkéntes férfiakon az 1. ábra 2 görbéjén látható koncentrációt hozta létre; ekkor a hatóanyag legnagyobb része 6 órán belül felszabadult. Az 1 és 2 görbék alatti terület csaknem azonos: AUC'g’ = 210, illetve 196,2 nanogramm/ml/óra (AUC^ a görbe alatti, végtelenre extrapolált területet jelenti). Ez azt mutatja, hogy a találmány szerinti kapszula a biológiai értékesülés szempontjából nem jelent veszteséget. Egy második vizsgálat során a 2. példa szerinti, bevonat nélküli retard kapszulát 8 egészséges, önkéntes férfinek adagoltuk. Az önkéntesek közül négyen az első, enteroszolvens bevonattal ellátott kaszulákkal végzett kísérletben is részt vettek. A szokásos kapszulákkal összehasonlítva (2. görbe) a retard hatás látható (1. ábra, 3. átlaggörbe). A 2. pé da szerinti, bevonat nélküli retard kapszula azonban hajlamos a töredezésre (lásd a 3. görbét). Az előbbi két kísérletből megállapítható, hogy az 'ój, szilárd diszperziós granulátum enteroszolvens bevonattal kombinálva kitűnő, szabályozott ütemű felszabadulást biztosít. Az 2. és 3. példa szerinti kapszula - különösen a 3. példa szerinti, enteroszolvens bevonattal ellátott kapszula - lehetővé teszi a napi egyszeri adagolást, míg a szokásos kapszulából szabályszerű időközönként 2-3 darabot kell hevenni. 2. Összehasonlító vizsgálat Ismét az 1. összehasonlitó vizsgálat során alkalmazott, szokásos, bevonat nélkül ke5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
