198844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új galenikus késleltetett hatású gyógyászati készítmény előállítására
11 HU 198844 B 12 szer hozzáadásával 6,8-ra állítottuk. A „C" vegyületet semleges felületaktív szert tartalmazó vizes oldatban vizsgáltuk. A hatóanyag oldatának 20 mikroliter térfogatú megszűrt mintáját, valamint a referens oldat 20 mikroliter térfogatát kromatográfiásan vizsgáltuk két 10 cm hosszúságú, 4,6 mm átmérőjű RP.18 anyaggal töltött oszlopon. Mozgó fázisként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk 1,5 x 104 kPa nyomáson, szobahőmérsékleten. A mérést 326 nm hullámhosszon végeztük. A ,B‘ vegyület plazmakoncentrációját a 7. és 8. ábrán bemutatott 23-26 görbék elkészítése céljából szintén kromatográfiás úton határoztuk meg. Két ml plazmamintának a pH-értékét nátrium-hirdoxiddal 13-ra állítottuk és toluollal extraháltuk. A toluol lepárlása után kapott maradékot 25 mikroliter toluolban oldottuk, és az Így kapott oldatból 2 mikrolitert 300 °C hőmérsékleten OV 17 kapilláris oszlopon (amelynek belső átmérője 0,3 mm és hosszúsága 25 m volt) vivögázként hélium alkalmazáséval elemeztük. Az elemzést 300 °C hőmérsékleten elektronbefogásos detektorral, vivőgázként argon és metán 90:10 térfogatarányú elegyével (áramlási sebessége 30 ml/perc) végeztük. A ,B" vegyület retenciós ideje 11,5 perc. A .B‘ vegyület koncentrációjának a kiszámítását ugyanúgy végeztük, mint az .A* vegyület esetében. A kimutatás határa 50 pikogramm hatóanyag a plazma 1 ml térfogatában. 1. példa 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-(etoxi-karbonil)-3-piridin-karbonsav-etil-észtert (.A ' vegyületet) tartalmazó szilárd diszperzió előállítása 4 súlyrész pikkelyszerű polietilénglikol 6000-et 55-63 °C hőmérsékleten megömlesztünk, és keverés közben körülbelül 85 °C-ra melegítjük. Hozzáadunk 1 súlyrósz .A' vegyületet, és keverés közben, állandó hőmérsékleten teljesen feloldjuk, majd gyorsan lehűtjük úgy, hogy egy fémlemezre öntjük, ahol körülbelül 2 mm vastagságú réteggé szilárdul. Szobahőmérsékletre való hűtés után a megszilárdult réteget a lemezről leválasztjuk, durva darabokra aprítjuk, majd több fokozatban szitákon visszük át, amelyek finomsága előbb 2,5 mm nyílásátmérőnek, majd 1,0 mm-nek, végül 0,5 mm-nek felel meg; vagy kalapács malomban kis átmérőjű részecskékké őröljük, és így tablettázás vagy kapszulázás céljára alkalmas granulátumot állítunk elő. 2. példa Kemény zselatin-kapszula előállítása Komponensek Mennyiség mg-ban 1. .A" vegyületböl az 1. példa szerinti, 20%-os I polietilénglikol 6000-ra készült granulátum 250,0 2. Plaeebo-granulátum a következő komponensekből: Laktóz 83 rész Gabonake iné n y í tó 10 rész Poli(vinil-pirrolidon) 6 rész 41,0 3. Térhálósított poli-(vinil-pirrolidon) 6,0 4. Szilíeium-dioxid 1,5 5. Magnézium-sztearát 1,5 300,0 Az 1. és 2. granulátumot összekeverjük; a 3. és 5. komponenseket szintén i összekeverjük, majd az 1. és 2. granulátum keverékét összekeverjük a 3. és 5. komponensek elegyével, és megfelelő űrméretű zselatinkapszulákba töltjük. 3. példa A 2. példa szerint előállított keményzselatin-kapszulákat a szokásos módon Wurster-oszlopban bélben oldódó (enteroszolvens) bevonattal látjuk el az alábbi keverék alkalmazásával: (Hidroxi-propil)-metil--eellulóz-ftalát 33,3 mg Dietil-ftalát 3,3 mg 4. példa Tabletta előállítása Komponensek Mennyiség mg-ban 1. .A" vegyületböl az 1. példa szerinti, 20%-os, polietilénglikol 6000-rel készült granulátum 250,0 2. Vízmentes laktóz 188,5 3. Szilíeium-dioxid 2,5 4. Magnézium-sztearát 9,0 450,0 Az 1-4. komponenseket rövid ideig keverjük, az így kapott keveréket 630 mikrométer nyílásátmérójű szitán vezetjük át, ismét összekeverjük, és a szokásos módon tablettává alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
