198844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új galenikus késleltetett hatású gyógyászati készítmény előállítására
9 HU 198844 B 10 A szokásos gyógyszerformák, különösen a kapszulák és - kisebb mértékben - a tabletták a gyomron való áthaladás során széteshetnek. Ez nagymértékben megelőzhető egy bélben oldható bevonat alkalmazáséval. Bélben oldódó (enteroszolvens) bevonat kialakítására alkalmas a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftálát (lásd a 3., 5., 6. és 12. példákat). Ha a hatóanyag a bélcsatorna felső részében szívódik fel - ilyen hatóanyagok például a dihidropiridinek -, akkor az ilyen burkolat nagyon kedvező, és a felszívódási folyamatot nem zavarja. Tabletták, amelyek a komponensek sajtolt állapotban tartalmazzák, esetleg kevésbé szorulnak ilyen bevonatra, adott esetben azonban a tabletta szétesését elősegítő szert mellőzni kell [lásd a 4. példa szerinti előállított tablettát, amely nem tartalmaz térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-tJ. Megállapítottuk, hogy kapszulák és tabletták bélben oldódó bevonat nélkül is előállíthatok, ha valamilyen hidrofób vivőanyagot- például valamilyen zsirsav-gliceril-észtert- adunk a szilárd diszperzióhoz (lásd a 8. és 9. példákat és a 4. összehasonlító vizsgálatot). Ez a hidrofób jellegű észter csökkenti a gyógyszerforma szétesését a gyomorban, és esetleg nem zavarja jelentősen a bélben történő felszívódás folyamatát. Az ilyen készítmények úgy állíthatók elő, hogy a farmakológiailag hatásos vegyületet a cseppfolyós mátrixban oldjuk, és az igy kapott elegyet a hidrofób anyaggal - például egy zsirsav-gliceril-észterrel - a lehető legtökéletesebben emulgeáljuk, majd az így kapott keveréket hűtéssel szilárd állapotba hozzuk. Előnyösen alkalmazható zsírsav-gliceril-észterek a fiziológiai szempontból elfogadható észterek, így a 10-20 szénatomos zsírsavak - például a palmitinsav és/vagy sztearinsav - gliceril-észterei. Ezek az észterek a glicerinnek mono-, di- és/vagy triészterei lehetnek. A zsírszerű anyag mennyisége előnyösen a szilárd diszperzió összes tömegének 60%-áig, például 5-60%-áig terjed, különösen előnyösen annak 15-25%-a, például 20%-a. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények felhasználhatók nagyon különböző, gyakorlatilag vízben oldhatatlan vegyülettipusok adagolására. E készítmények saját indikációs területeiken alkalmazhatók. A hatóanyagok adagolásra kerülő menynyisége különböző tényezőktől - így a kezelésre szoruló egyén állapotától, a kívánt kezelés időtartamától és a hatóanyagok felszabadulásának sebességétől - függ. Valamennyi kívánt hatóanyag mennyisége és a felszabadulás sebessége in vivo módszerrel, például a hatóanyag vérszérumban fennálló koncentrációjának mérésével me g határozható. Az .A" és .B' vegyületből előállított gyógyszerkészítmények például ugyanazon indikációs területeken alkalmazhatók, amelyeket a 0 000 150 számú európai szabadalmi leírás és a 2 037 766 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismertetnek. Vérnyomáscsökkentés céljára például az ■ A' vegyületet naponta 250 mg-ig, főként 200 mg-ig terjedő, különösen 50-100 mg mennyiségben, a .B" vegyületet 50 mg-ig, főként 25 mg-ig terjedő, különösen 10-20 mg mennyiségben alkalmazzuk. A találmány révén lehetővé válik különösen egy olyan gyógyszerkészítmény előállítása, amely az .A' vegyületből 2-8 mg/ml plazmakoncentrációt biztosit legalább 22 órán át abban az esetben, ha ez a gyógyszerkészítmény 50 mg hatóanyagot tartalmaz. E megállapításra alapot adnak az 1-4. ábrákban bemutatót 1, 3, 4, 5 és 6-13 plazmakoncentráció-görbék. A találmány révén olyan gyógyszerkészítmény előállítása is lehetővé válik, amely a . B‘ vegyületből legalább 22 órán át 1-2,5 mg/ml plazmakoncentrációt biztosít abban az esetben, ha ez a gyógyszerkészítmény 10 mg hatóanyagot tartalmaz. E megállapításra alapot adnak a 7. és 8. ábrán bemutatott 23 és 26 plazmakoncentráió-görbék. Az .A' vegyület 1-4. ábrákon bemutatott 1-13 görbéken szereplő plazmakoncentrációi (a koncentráció függése az időtől) gázkromatográfiásán határozhatók meg. 1 ml plazmaminta pH-értékét nátrium-hidroxiddal 13-ra állítjuk, toluollal extraháljuk, a toluolt bepároljuk, és a maradékot ismét 0,5 ml toluolban oldjuk. Az így kapott oldatból 2 mikroliter térfogatot 300 °C hőmérsékleten OV 17 oszlopon (6%-os 100-200 mesh finomságú Gaschrom Q) argon/metán 95:5 térfogatarányú elegyével mint vivőgázzal (áramlási sebessége 60 ml/perc) elválasztunk. Az elemzés elektronbefogásos detektor alkalmazásával végezhető. Az .A' vegyület retenciós ideje 3,1 perc A vegyület koncentrációját úgy számítjuk ki, hogy csúcsának méretét belső standard csúcséval összehasonlítjuk. A kimutatás határa 0,5 mg hatóanyag a plazma 1 ml térfogatában. Az .A' vegyület in vitro oldódási sebességét a 14-22 görbék elkészítése céljából, a 13. példában alkalmazott .C vegyület oldódási sebességét és a 14. példában alkalmazott nifedipin oldódási sebességét - közelebbről a hatóanyag tömegszázalékban kifejezett, oldódott mennyiségét az idő függvényében - 1000 ml oldószerközegben 37 °C hőmérsékleten a forgólapatos módszerrel (az Egyesült Államok XX. Gyógyszerkönyve szerint) percenként 30 fordulatszámmal határoztuk meg. Az .A" vegyület és a nifedipin esetében oldószerközegként 0,1 n vizes sósavoldatot alkalmaztunk. Két óra elmúltával a pH értékét pufferoldatot tartalmazó felületaktív 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
