198836. lajstromszámú szabadalom • Liposzómák képzésére alkalmas készítmény
5 HU 198836 ft 6 melláris lipid kettős rétegekből és hidrofil rétegekből áll. A 31P-NMR spektrum anizotrop csúcsokat mutat, mely bizonyíték a multilamelláris kettős rétegek jelenlétére. A .liposzóma" szó a tudományos irodalomban szintetikus, többrétegű (oligolamelláris) lipid hólyagocskákra vonatkozik. Az ilyen hólyagocskák (vezikulumok) általában egy vagy több természetes vagy szintetikus lipid kettős rétegből állnak, amelyek egy belső vizes fázist vesznek körül. A .liposzóma-képző anyag" minden olyan természetes és szintetikus anyagra vonatkozik, amely egy ionizálható funkciós csoportot és egy hidrofób komponenst, vagyis zsírkomponenst tartalmaz, ilyenek pl. a foszfolipidek, nem illő zsírsavak, nem illő alkil-aminok és hasonlók, amelyek egyedül vagy kombinációban vizes oldatban diszpergálva liposzómákat képeznek. A jelen találmányt nem kívánjuk a fenti definícióra korlátozni, és ezért bármely lipid hólyagocska képzésére alkalmas anyagot ideértünk. Liposzóma-képző anyagokra példaként a szappanosítható és nem szappanositható lipidek, pl. a sav-glicerideket, a foszfoglicerideket, a szfingolipideket, a glikolipideket, stb. említhetjük. A zsírsavakon a telitett vagy telítetlen 8-24 szénatomos alkil-karbonsavakat, 4-10 szénatomos dikarbonsavak mono- 8-27 szénatomos észtereit (pl. a koleszterin-hemiszukcinátot) és aminosavak zsírsav-származékait értjük; mint például N-acil-karbonsavakat is (pl. N-oleoil-treonin, N-lineoil-szerin, stb.). Mono- vagy di— (8—24 szénatomos alkil)-szulfonát észtereket és mono- vagy di— (8—24 szénatomos alkil)-foszfát észtereket is alkalmazhatunk a zsírsavak helyett. Ezen kivül foszforsav mono- vagy di— (8—24 szénatomos acil)-glicerin származékait és kénsav monovagy di(8—24 szénatomos acil)-glicerin-származékait alkalmazhatjuk zsírsavak helyett. Ezen kivül a zsírsavak helyettesíthetők telített vagy telítetlen alkil-aminokkal (pl.8- -24 szénatomos alkil-aminokkal), aminok zsírsav-származékaival (pl. 8-24 szénatomos alkil-CONH-NHz-vel), aminosavak 8-24 szénatomos zsíralkohol-származékaival (pl.(8-24 szénatomos alkil)-OOC-NH2), és aminok 8-24 szénatomos zsírsavésztereivel rpl-(8—24 szénatomos alkil)-C00-NH2]. Fotopolimerizálható lipideket és/vagy zsírsavakat (vagy aminokat) (pl. diacetilénes zsírsavak), is alkalmazhatunk, amelyek fotoiniciálás hatására zárt liposzómát. képeznek térhálósított membrán kettős rétegekkel. Bár ezeknek a liposzómáknak az elsődleges komponensei a lipidek, foszfolipidek és egyéb zsírsavak, egyéb komponenseket is alkalmazhatunk a liposzómák permeabilitásának módosítása céljából. Ilyenekre példaként a nemionos lipid-komponenseket (mint pl. polioxi-alkohol vegyéleteket, poliglicerin vegyületeket vagy poliolok észtereit, polioxialkilezett alkoholokat), a poliolok észtereit és szintetikus lipolipideket (mint pl. cerebrozidokat) említhetjük. Más anyagokat is alkalmazhatunk, pl. hosszú szénléncú alkoholokat és diolokat, szteroi dókat, hosszú szénléncú aminokat és kvuterner ammonium származékaikat; polioxi-etilénezett zsiralkohol-aminokat, hosszú szénláncú aminoalkoholok észtereit, ezek sóit és kvaterner ammonium származékait; zsiralkoholok foszforsav-észtereit, polipeptideket és fehérjéket. A liposzóma készítmények több különböző lipid-komponenst is, pl. zsírsavakat, alkilaminokat vagy hasonlókat tartalmazhatnak a hidratálószerrel együtt. Azt is felfedeztük, hogy a lipid készítményben a „pre-liposzóma gél" vagy liposzómák képzéséhez nem szükséges a zsírsav (vagy az amin) vagy a hidratálószer jelenléte feltétlenül, Via a lipid-komponens maga, vagy a kapszulázandó anyag (pl. gyógyszer, biológiailag aktív anyag, kozmetikum, stb.) rendelkezik a fentebb említett tulajdonságokkal, így pl- dipalmitoil-foszfatidil-kolin (DPPC) és a disztearoil-foszfatidil-etanol-amin keveréke .pre-liposzóina gél'-t vagy liposzómákat képez vizes glutaminsav-oldattal, és a DPPC és olajsav keveréke vizes epinefrin oldattal képzi a .pre-liposzóma gél'-t és a liposzómákat. Gyógyászati alkalmazáshoz azonban a foszfolipidek, olajsav (vagy foszfatidil-etanol-amin) és arginin vagy lizin (vagy glutaminsav és/vagy aszparaginsav) kompozíciója az előnyös. Amikor szilárd anyagokról beszélünk, ez a liposzóma-képző anyagokra, hidratálószerekre, és (Via vannak ilyenek) kapszulázandó anyagok ra vonatkozik. A találmány szerinti hidratálószerek az olyan alfa-aminosavak, amelyek az omega-helyzetben ionizálható helyettesítővel rendelkeznek, ilyenek az X - (CH2)n - Y (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése H2N-C(NH)-NH- vagy Z02C-csoport, amelyen belül Z jelentése hidrogénatom vagy szervetlen vagy szerves kation; Y jelentése -CH(NH2)-C02H, n jelentése 1 és 5 közötti egész szám; valamint a fentiek gyógyászatilag elfogadható sói. Az előnyös vegyületek közé tartoznak az N,N’-dialkil-helyeLtesitett arginin vegyületek és hasonló vegyületek, ahol az alkil-lánc hossza változó. Még inkább előnyös hidratálószerek az ómega-helyzetben szubsztituált alfa-aminosavak, mint például az arginin, glutaminsav, A hidratálószer és a liposzóma-képző anyag mólaránya a készítményben kb. 1:20, maximum 1:0,OH, előnyösen (1:2)—(1:0,5). A találmány szerinti készítményekben egy vagy több hidratálószert alkalmazhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
