198835. lajstromszámú szabadalom • Új rendszer liposzómának emlősök testébe juttatására
MU 198835 B 6 zióját és meggátolják a dehidratált termék ag glomeráció ját. A találmány szerint alkalmazott proliposzóma-készítrnény bármely ilyen készítmény lehet, amely vizes közegben, a szükséges hőmérséklet-tartományban liposzómákat képez. Ügyelni kell arra, hogy liposzómák és ne más szerkezetek képződjenek, ha proliposzóma anyagot használunk. Egy dehidratált liposzóma-diszperzióból kapott anyag nagy lehetőséget ad a készítmény megfelelő kialakítására. A liposzóma-diszperziót, amelyből a szái’az, szilárd anyagot készítjük, a szakterületen ismert számos módszer bármelyikével előállíthatjuk. A dehidratálást bármely olyan eljárással végezhetjük, amely a liposzóma-szerkezetet nem teszi tönkre. A dehidratálást előnyösen liofilizálással vagy porlasztó szárítással végezzük töltőanyag jelenlétében. A találmány szerinti készítmény a liposzómáknak a test különböző részeibe való beadására alkalmazható. A beadás kővetkező módjait emlitjük meg: orális, rektális, vaginális, nyílt sebekre és belélegzéssel. A rendszert minden egyes beadási módhoz optimalizálni kell, mind a lipid-alapú szilárd készítményt (komponensek, az előállítás módja stb.) mind az eszközt (belélegzéssel működő porinhalátor, nyomás alatt tartott aeroszol stb.) tekintve. A találmány szerinti készítmény előnyös alkalmazása az inhalációs terápia. A légutakban van egy nagy nedvességtartalmú kiterjedt rész, ahol a lipid-alapú szilárd anyag hidratálódhat. Számos porelosztó készülék van, így porinhalátorok és nyomás alatt tartott dózis-aeroszolok, amelyek az anyag porét a légutakban juttathatják. Farmakológiailag aktív anyagok, amelyek kiváltképpen alkalmasak belélegzésre, a ß2- -receptor hatóanyagok, xantinok, glükokortikoidok, más allergia elleni vagy gyulladás elleni anyagok vagy az említett anyagok származékai. Megfelelő ß2-receptor hatóanyagok a terbutalin, szalbutanol, mabuterol, fenoterol, formoterol, orciprenalin, izoprenalin, izoetarin, klenbuterol, hexoprenalin, prokaterol, 1- -(4-hidroxi-fenil)-2-[l,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propilamino]-etanol, l-(3,5-dihidroxi-feml)-2-[l,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil-amino]-etanol, l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2- -[l,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil-amino]-etanol, (4-hidroxi-cC’-[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-amino]-metil]-l,3-benzil-dimetanol, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy származékai és hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező vegyületek. A kiváltképpen előnyös ß 2-receptor hatóanyag a terbutalin-szulfát. A xantinok közül a legmegfelelőbbek a teofillin és enprofillin és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és származékai és a 5 hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező vegyületek. Megfelelő glükokortikoidok például a budezonid, beklometazon, dexametazon, fluraet.uzon, flunizolid, triamcinolon-acetonid, ezeknek a szteroidoknak a 17- és/vagy 21-észterei, gyógyszerészetileg elfogadható sói és hasonló farmakológiai tulajdonságú vegyületek. Más vegyületek, amelyek a találmány szerint használhatók a kroinoglikát, lidokain, indometacin, diklofenak, ibuprofén, piroxikam, szulindak, ezek származékai és hasonló farmakológiai tulajdonságú vegyületek. A lipid-alapú szilárd anyag beadására a légutakba megfelelő eszközök a belélegzéssel működő porinhalátorok. Mivel az anyag nedvességig érzékeny lehet, szükségessé válhat biztosítani a nedvességtől való védelmet. Ez az eset a kereskedelemben kapható bizonyos más inhalációs anyagoknál, például a nátrium-kromoglikátnál is, de ez a találmány szerinti szilárd alapú lipid-anyagoknál is kőnynyen megoldható. A nyomás alatt tartott dózis-aeroszol bizonyos célokra - amelyeket a későbbiekben tárgyaltunk - igen megfelelő eszköz. Bizonyos megfontolásokat, amelyeket tekintetbe kell venni ha nyomás alatt tartott dózis-aeroszolokat fejlesztünk ki, az alábbiakban tárgyalunk. A nyomás alatt tartott dózis-aeroszol ismert eljárásokkal előállítható, így meghatározott szemcsenagyságú port megfelelő hajtóanyagkeverékben szuszpendálunk. A diszperziót tartóedényekbe töltjük, amelyeket adagoló szelep zár le. A víztartalomnak amennyire lehetséges, csekélynek kell lenni. A lipid-alapú szilárd készítményt képező komponenseknek a hajtóanyagban lényegileg oldhatatlannak és az aeroszol-tartó edényben való tárolásuk alatt természetesen kémiailag stabilnak kell lenni. (Mivel a komponensek a hajtóanyagkeverékben oldhatatlanok, ez általában nem probléma.) Gyakran szükséges a .propellant 11' (CCbF) hajtóanyagot kihagyni a készítményből, mivel ennek a legnagyobb az oldóhatása az orvosi célokra használt, nyomás alatt tartott dózis-aeroszolokban általában alkalmazott hajtóanyagok között. A .propellant 12* (CCI2F2) és a .propellant 114* (CCIF2CCIF2) hatóanyagot ■ különböző arányokban összekeverve, kívánt nyomású, nyomás alatt tartott dózis-aeroszolok állíthatók elő. Ha szükséges, .propellant 115* (CCIF2CF3) vagy .propellant C-318* (C*Fs) alkalmazásával a szilárd komponensek oldhatóságát a minimumra lehet csökkenteni. Ezeknek az oldóhatása az ismert hajtóanyagok között a legkisebb. A szilárd anyagot előnyösen 0,001-20 tömeg% koncentrációban szuszpendáljuk a folyósított hajtóanyagban. A nyomás alatt tartott dózis-aeroszol tartalmazhat legalább egy segédanyagot is, amely az aeroszolnak előnyös tulajdonságokat S 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ti 5
