198835. lajstromszámú szabadalom • Új rendszer liposzómának emlősök testébe juttatására
3 HU 198835 0 4 mennyiségű száraz port lélegeztet be. Lipid-alapú szilárd anyagot tartalmazó porinhalátorok azonban nem léteznek. A nyomás alatt tartott dózis-aeroszol nyomásálló tartóedény, amely szelep szabályozásával nyitható, és önhajtó készítményt tartalmaz, amely aeroszol formájában képes gyógyszert szolgáltatni. Az önhajtó készítmény tartalmaz egy hajtóanyagot, amelyben a farmakológiailag aktív anyag oldva vagy 10 diszpergálva van. Adott esetben a készítmény tökéletesítése céljából segédanyagokat, így etanolt, nem-ionos felületaktív anyagokat, ízt elfedő anyagokat stb. adunk a készítményhez. Az aeroszolt tartalmazó edény ada- 15 golószelepét működtetve, a hatóanyagot egy hajtóanyag-áramban kiengedjük. Lipid anyagokat tartalmazó, nyomás alatt tartott dózis-aeroszolok léteznek ugyan a piacon, de ezek az anyagok mint a gyógyszerrészecskék 20 szuszpendálószerei vannak jelen a hajtóanyagban és mint a szelep kenőanyagai. A GB 2 145 107A számú brit szabadalmi bejelentés ismertet egy eljárást és egy göngyöleget liposzómák in situ képzéséhez, 25 amelyben legalább két külön komponenst hoznak össze nyomás alatt; az első komponens víz és a második komponens az oldott lipid-anyag. A komponensek keverék formájában áthaladnak egy szórófejen (fúvókán) 30 vagy más berendezésen, amely liposzómákat tartalmazó aeroszol-sprét szolgáltat. A 158 441 számú európai szabadalmi bejelentés szerint aeroszol-készítményeket állítanak elő, amelyek illékony folyadék hajtó- 35 anyagban tartalmaznak: a) legalább egy membrán-lipidet, b) legalább egy vízzel elegyedő folyadékot, amely oldószere a lipidnek, és c) adott esetben vizet és/vagy egy bioló- 40 giailag aktív anyagot. Ha a készítményt porlasztjuk, a hajtóanyag elpárolog és visszamarad a többi komponens aeroszolja, mint egy proliposzóma készítmény, kis cseppek formájában. Víz jelen- 45 létében ezek a cseppek spontán liposzómákat képeznek. A WO 86/01714 számú PCT bejelentés ismertet egy eljárást liposzómák előállítására, oly módon, hogy illékony folyadék hordozó- 50 ban lényegileg tiszta foszfolipid mikrofinom cseppjeit kiporlasztják, s ez felül vagy alul érintkezésbe jut egy vizes felszínnel, s így liposzómák képződnek. Az illékony folyékony hordozó előnyösen oldószere a foszfolipidnek; 55 és a gyógyszermolekuláknak a készítményben oldódniuk kell. A fentiekben ismertetett aeroszol-készítmények a találmány szerintitől abban különböznek, hogy a lipid anyag és/vagy a bioló- 60 giailag aktív anyag nincs szemcsés szilárd állapotban, hanem oldószerben van oldva. Amint azt már említettük, a kémiai stabilitás nagy problémát jelenthet, ha a lipid anyag és/vagy a biológiailag aktiv anyagok oldott állapotban vannak. A jelen találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek száraz, 5 lipid-alapú szilárd anyagot tartalmaznak. A lipid-alapú szilárd anyag előállítható egy liposzóma-diszperzió dehidratálásával töltőanyag jelenlétében vagy lehet egy proliposzóma anyag. Ezek az anyagok spontán hidratálódva liposzómákat adnak vagy képeznek a célszervben vagy máshol a testben. Az eszköz célszerűen egy belélegzéssel működő porinhalátor vagy egy nyomás alatt tartott dózis-aeroszol. A jelen módszer különbözik az előző eljárásoktól, mert a találmány szerint a lipid-alapú készítmény nincs oldva egy oldószerben vagy diszpergálva vízben, hanem szemcsés szilárd állapotú. Így a kémiai stabilitással kapcsolatos problémákat kiküszöböljük. A találmány szerint alkalmazott száraz lipid-alapú szilárd anyagok egy lipid anyagot és adott esetben egy farmakológiailag hatékony anyagot tartalmaznak, de tartalmazhatnak még legalább egy segédanyagot is, amely a készítménynek előnyösen tulajdonságokat biztosít. A lipid anyag egyike lehet a liposzóma-készítményekben hagyományosan használtaknak. A fő liposzóma-képző komponens rendszerint egy foszfolipid, beleértve a szintetikus lecitineket és a természetes lecitineket is. A fő liposzóma-képző komponens mellett a készítmény tulajdonságainak optimalizálására más lipidek is használhatók. Ilyen egyéb adalékok a szterinek, így a koleszterin vagy ennek származékai vagy pozitív vagy negatív töltésű komponensek. A koleszterin vagy származékai az öszszes lipidre számítva előnyösen 0,1-50 tömeg% arányban keverhetők be a membrán-szerkezet módosítása, folyékonyabbá vagy merevebbé tételére, ezáltal befolyásolva a bezárt, farmakológiailag aktív anyag felszabadulási tulajdonságait. A koleszterin pozitív hatással van a liposzómák stabilitására is a liofilizálás alatt. A negatív vagy pozitív töltésű komponensek elektrosztatikus stabilizációt biztosítanak a liposzómák nak és elősegithetik a liposzómák felvételét a célsejtekbe. Negatív töltésű lipofil anyagok például a foszforsav, dicetil-foszforsav, foszfatidil-szerin, foszfatidil-inozit és foszfatidil-glicerin. Pozitív töltésű lipofil anyagok például a sztearil-amin, sztearil-amin-acetát és cetil-piridinium-klorid. A liposzómákba mind hidrofil, mind lipofil, farmakológiailag aktiv anyagok beépíthetők. De a liposzómák elkészíthetők beépített anyag nélkül is. A megfelelő segédanyagok a töltőanyagok, igy a szénhidrátok, például a lak tóz, szacharóz vagy trehalóz. Ezek az anyagok megkönnyítik a proliposzóma anyag diszper-
