198835. lajstromszámú szabadalom • Új rendszer liposzómának emlősök testébe juttatására
1 HU 198835 B 2 A találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek száraz, lipid-alapú szilárd anyagok, s ezek a szervezetben in vivo vizes közegben spontán liposzómákat képeznek. A találmány elsősorban belélegzéssel működő porinhalátorokkal és önhajtó, porelosztókkal beadható készítmények előállítására vonatkozik, amelyek egy fenti száraz, lipid-alapú szilárd anyag porát aeroszol formájában képesek szétosztani. Ez ideig a liposzóma-készitményeket az emlősöknek mint vizes diszperziókat vagy mint oldott lipideket tartalmazó készítményeket adták be. A találmány célja új, tökéletesített módszer kidolgozása liposzóma-készitmények előállitására. A találmány alapját az a tény képezi, hogy bizonyos lipid-alapú szilárd anyagok hidratálódnak, s így vizes közegben liposzómákat adnak vagy képeznek. A lipid-alapú szilárd anyagokat megfelelő készülékből, aeroszol alakjában juttatjuk a testbe, és a liposzómákká való hidratálódása in vivo történik, a beadás helyén vagy máshol. Az aeroszollá alakított lipid-alapú szilárd anyag ugyan a test kölünbözó részeiben beadható, de kiváltképpen megfelelnek azok a beadási módszerek, amikor mint finomeloszlású por kerül belélegzésre és a légutakban hidratálódik. Ezért a találmány további célja inhalációs terápiához alkalmas csomagolt készítmény előállítása. A liposzómákat a szakirodalom széles körben ismerteti, és általános szerkezetük is jól ismert: lipid kettős rétegek koncentrikus gyűrűiből álló struktúrák. A liposzómákat mint hordozókat használják különböző fajta, farmakológiailag hatásos anyagok bevitelére, terápiás hatásuk növelése céljából. A liposzómákat mind hidrofil, mind lipofil anyagok hordozóiként használhatók. A hidrofil anyagokat a lipid kettős rétegek közötti vizes térbe zárjuk, míg a lipofil anyagokat a lipid kettős rétegekbe építjük be. Liposzómák számos lipidból készíthetők, mind semleges, mind töltéssel bíró lipidekból, beleértve a foszfatidil-kolinokat, és számos különböző módon előállíthatok, amelyek különféle jellemzőkkel bíró liposzómákat eredményeznek. A liposzómák ezért bizonyos mértékig úgy alakíthatók, hogy egy specifikus alkalmazáshoz megfeleljenek. A liposzómák szabályozható paraméterei például a liposzómák mérete (20 nm-10 pm), típusa [SUV (small unilamellar vesicles), LUV (large unilamellar vesicles), MLV (multilamellar vesicles) stb.], a fázis-átmenet hőmérséklete, Te (és így a bezárt anyag felszabadulási aránya) és a liposzómák töltése. Egy gyógyszerészeti liposzóma készítmény kialakításánál a legfőbb probléma a hosszú ideig tartó stabilitás. A vizes liposzóma-diszperziók korlátozott fizikai stabilitással rendelkeznek, mivel a liposzómák aggregélódhatnak és ennek következménye a._ méreteloszlás változása. Továbbá, ha a bezárt gyógyszer hidrofil, akkor bekerülhet a külső vizes fázisba. Ezen kivül fennáll a potenciális kockázat a vizes közegben lévő lipidkomponensek és a farmakológiailag aktiv anyagok kémiai degradálódására. A fizikai stabilitás problémáját egyfajta módon megkerülhetjük úgy, hogy a lipidet szerves oldószerben oldva tároljuk, és a liposzómékat közvetlenül a felhasználás előtt képezzük. A kémiai degradáció azonban még így is problémát jelenthet. A stabilitás problémáját nagymértékben megoldhatjuk úgy, hogy száraz szilárd készítményt fejlesztünk ki. A .száraz' kifejezés valójában vízmentes készítményt jelent, de nem jelenti egy folyadék távollétét, amelyben a szilárd készítmény lényegileg oldhatatlan. Egy száraz szilárd készítmény szobahőmérsékleten és zárt edényben, nedvességtől védve, hosszú ideig stabil. Két különböző megoldást javasoltak száraz, szilárd készítmények előállítására. Az első megoldást a liposzóma-prekurzorok, a proliposzómák jelentik. A proliposzómák olyan készítmények, amelyekből liposzómák könnyen előállíthatok, rendszerint úgy, hogy a proliposzóma anyagot vizes oldatban diszpergáljuk és - ha szükséges - a diszperziót a lipid anyag fázis-átmenet hőmérsékleténél magasabb hőmérsékletre melegítjük [1 575 343 számú brit szabadalmi leírás és a GB 2 135 268 A számú brit szabadalmi bejelentés]. A második megoldás száraz, szilárd készítmények előállítására abból áll, hogy egy liposzóma-diszperziót egy töltőanyag jelenlétében dehidratálunk, mely utóbbi anyag a dehidratált termék agglomerációját meggátolja [GB 2 002 319A brit szabadalmi bejelentés]. A dehidratálást végezhetjük például liofilizálással vagy porlasztó-szárítással. A liposzómákat a száraz termék rehidratálásával képezzük. A találmány szerinti eljárásban a fent említett mindkét módon előállított száraz, szilárd termékek használhatók. Ahelyett azonban, hogy a száraz, szilárd anyagot beadás előtt hidratálnánk, mint az eddigi eljárásokban, a jelen találmány szerint megfelelő eszközzel aeroszol formájában a testbe juttatjuk. A száraz, lipid-alapú szilárd anyag a testben liposzómákká hidratálódik. A farmakológiailag hatékony anyagok beadása inhalálással évek óta ismert és alkalmazott módszer. Számos állapotnál, elsősorban a légutak allergiás és gyulladásos megbetegedéseinél a gyógyszerek belélegzése igen hasznos lehet. Különféle inhalációs berendezések léteznek, így porinhalátorok (Spinhaler *, Rotahuler *, Turbuhaler *, stb.) és nyomás alatt tartott dózis-aeroszolok. Egy porinhalétor a belélegzéshez alkalmas formában, választott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
