198738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-béta-morfolino-androsztán származékok előállítására
1 HU 198738 B 2 il-oxi)-2-í4-morfolinil)-androsztán-16-ilj-l-met~ il-pirrolidinium-bromul, olvadáspontja: 174-179 °C; [aj20D = + 13,6° (c = 0,96, kloroformban); (3-acetát-17-butanoátt>ól); 1 -[ (2 0,3u ,5u, 16/3,17/3)-3-H idroxi- 17-(bulano- U-oxij-2-(4-morfolinil)-androsztán-l6-il]-l-(2- -propenií)-piperidinium-brontid, olvadáspont: 151-153 “C; |aröD= +12,9° (c= 1,27, kloroformban); (3-acetát-l7-butanoátból); l-[(20,3a,5a,lo/3,17/3)-3-Hidroxi-2-(4-morfolinil) -17- (propanotl-oxi)-androsztán-16-ill-1- -metil-piperidinium-bromid, olvadáspont: 204 —219 “C (bomlás közben); ['*J2Ön= + 12,1“ (c=* 1,03, kloroformban); (3-acetat-í/-propánodból); l-|(2/?,3q,5a,16/3,17/3)-3-Hidroxi-2-(4-morfolinil)-17-ípropanoil-oxi)-androsztán- 16-il]-1 -(2- -propenilj-piperidinium-bromid. [q]20p= + 11,7° (c = 1,18, kloroformban)’ amorf, szilárd anyag; (3-acetát-17-propanoátból). 36. példa TTU/i.XSq, 16/3,17/3) - 2- (4- Mo rfo I i n i 1) - 3,17--d iTpm panoiT-ojüj-antFosm n-fö-ill-l-me tíl-pipcrTdiniumbromid előállítása 2,62 g (2/3,3u,5q,16/3,17/9)-3-hidroxi-2-(4--morfolinfl)-17-(propionil-oxi)-androsztán-16- -il]-l-metil-piperidinium-bromid 33 ml diklór-metánnal készült oldatához 5,24 ml propanoil-kloridot adunk, és az oldatot 20 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a kapott gumit 15 ml diklór-metánban felvesszük és 62 g alumínium-oxidon (Fluka 5016A típus) kromatografálva tisztítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, nem kristályos szilárd anyag formájában, [a] d = -16,7“ (c = 1,09, kloroformban). 37. példa l-f(2fl,3q,Su.l6/?. 17/?y2-(4-Mor(blinil)-3,17- -d^(p^opioni^-o?a)-anJ^osztml-16-il]-IT2-p^opénil)-pipendinTum-bromid előállítása A fentiek szerint eljárva, f(2/3,3a,5a, 16/3,17/3)-3-hidroxi-2-(4-morfolinil)-l7-(propionil-oxi)-androsztán-l6-ilj-r-(2-propenil)-piperidinium-bromid észterezésével állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A terméket aceton és dietil-éter elegyeből kristályosítjuk. Olvadáspont: 145 — 148 *C; [a] d = —14,3° (c = 0,95, kloroformban). 38. példa TT(^^,5a,16^,17/3V17-Acetoxi-3-(3-karboxi-propionn-oxil-2^(4-morfolinil)-androsztán~ -16-ill-í-metil-pirrolidinium-bromid előállítása 0,89 g l-f(2^,3a!5a,16fl,17/9)-17-acetoxi-3- -hidroxi-Z-(4-moríolinil)-anarosztán-16-il]-l-metil-pirrolidinium-bromid 25 ml diklór-metánnal Készült oldatához 0,24 g borostyánkősav-anhidridet adunk, és a reakcióelegyet 11 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, maja 100 ml dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk a cím szerinti vegyületét. A terméket aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Olvadáspont: 159-lo8 Cl H2öd = -11,2° (c - 0,96, kloroformban). 39. példa i-l Ufl ,5ő.5u,16/3,17/3)-17-Acetoxi-3-(3-karboxi-propK)niVoxÍ)-2-(4-mőiTrnin-androsztán^t?^-metil-Tuperidihlüm-bromid előállítása A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet l-((2/3,3a,5a,16p,17/3)-17-acetoxi-3-hidroxi-2-(4-morfolinil)-androsztan-16-ll]-1-metil-piperidinium-bromidból. A terméket diklór-metán és dietil-éter elegyébőlkristályosítjuk. Olvadáspont; 163 - 170 “C; [af®D - - 14,5* (c= 1,18, kloroformban). 40. példa A 14. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított 16-(4’-metil-piperazinil)-származékot a megfelelő l6-(4’,4’-dimetil-piperazinill-bromiddá alakítjuk. Olvadáspont: 2136-242 “C (bomlás közben); [opo“ + 26,7“C(c= 1,2, kloroformban). 41. példa A 15. és 33. példa szerint előállított vegyületek aktivitása ötszöröse a megfelelő 16/3-morfolino-származékok aktivitásának. Az aktivitás meghatározására mérjük a vegyület azon menynyiségét, amely az izomfeszülés 50 %-os csökkentéséhez szükséges a macska sípcsonti izmában. 42. példa Savaddfciós só előállítása l-[(2|3,3a,5űi,16/3,17/3)-17-acetoxi-3-hidroxi-2- -(4-morfolinil)-androsztán-16-il]-l-(2-propenil)-pirrolidinium-bromid diklór-metánnal Készült oldatához telített dietil-éteres hidrogén-bromid-oldatot adunk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metánban újraolajuK, és az oldatot keverés közben dietil-éterbe öntve kicsapjuk az l-|(2/3,3a,5a,16/3,17/3)-17- -acetoxi-3-hiaroxi-2-(4-morfolinil)-androsztán-16-il]-l-(2-propenil)-pirrolidinium-bromid-hidrogén-bromidot, halványsárga, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 187 — 194 °C (bomlás közben; [a]20[>= 1,7° (c = 1,12, piridinben). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 2/3-morfolino-androsztán-szirmazékok - a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 6 szénatomos alkanoilcsoport, és Rj jelentése -CH2-, >N-CH(csoport vagy közvetlen kötés -, és mono- vagy Disz(kvaterner ammónium)-származékaik, és a nem kvaternerizált, vagy mono(kvaterner ammóniuml-származékok savaddíciós sói előállítására, azzal jellemez-5 10 15 20 25 30 35 40 45 .50 55 60 65 8
