198730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromásan szubsztituált aza-cikloalkil-alkán-difoszfonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198730 B

2

A kiindulási anyagként használt 3-(4-fenil-piperidino)-propionsav-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:

25,0 g 4-fenil-piperidint (0,15 mól) teszünk 50 ml dietiléterbe és keverés közben lassanként 15,1 g akrilsav-etilésztert adunk hozzá. A hőmérséklet enyhe emelkedése közben oldat képződik. Ezt egy éjszakán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd az étert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyag a nyers 3-(4-fenil-piperidino)-propionsav-etilészter (termelés: körülbelül az elméletileg számítottnak 95%-a).

39,4 g 3-(4-fenil-piperidino)-propionsav-etilésztert 600 ml 4 n sósavval 24 órán át forralunk visszafolyatás közben. Ezután csökkentett nyomáson teljesen bepároljuk és a kristályos maradékot acetonnal eldörzsöljük. A szűrés, mosás és szárítás után nyert kristályos anyag a 3-(4-fenilpiperidino)-propionsav-hidroklorid, mely 216- — 217 °C-on olvad. Termelés: az elméletileg számított 90%-a.

2. példa

Az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan, mindig 0,1 mól

3-(3-fenilpirrolidino)-propionsav-hidrokloridból;

3-[4-(p-metoxi-fenil)-piperidino]-propionsavhidrokloridból;

3-[4-(p-klór-fenil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridból;

3- [4-(p-fluor-fenil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridból;

4- (4-fenil-piperidino)-vajsav-hidrokloridból, illetve

6-(4-fenil-piperidino)-hexánsav-hidroklorid ból állítjuk elő a 3-(3-fenil-pirrolidino)-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat, mely bomlás

közben olvad 221 °C-on;

3-[4-(p-metoxi-fenil)-piperidino]-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat, mely bomlás közben olvad 243-245 °C-on;

3-[4-(p-klór-fenil)-piperidino]-l-hidroxi-propán- 1,1-difoszfonsavat;

3- [4-(p-fluor-fenil)-piperidino]-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat;

4- (4-fenil-piperidino)-l-hidroxi-bután- 1,1-difoszfonsavat, mely bomlás közben olvad 230 *C on és a

6-(4-fenil-piperidino)-l-hidroxi-hexán- 1,1-difoszfonsavat, mely bomlás közben olvad 236-- 237 °C-on,

valamint e vegyületek sóit is, például dinátriumsóit.

A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(4-fenil-piperidino)-vajsav-hidrokloridot és a 6-(4-fenil-pípcridino)-hexán-karbonsav-hidrokloridot például a következőképpen állíthatjuk elő:

1,61 g (0,01 mól) 4-fenil-piperidint, 2,76 g kálium-karbonátot és 2,15 g 4-bróm-vajsav-etilésztert 20 ml 2-butanonban keverés és visszafolyatás közben 24 órán át forralunk. Ezután a szervetlen sókat kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A viszszamaradó nyers 4-(4-feniI-piperidino)-vajsav-elilésztert 24 órán át forraljuk 40 ml 4 n sósavval, majd bepároljuk. A maradékot acetonnal eldörzsöljük és a kristályos 4-(4-fenil-piperidino)-vajsav-hidrokloridot szűrjük. A termék 217- — 220 °C-on olvad bomlás közben.

Hasonló módon nyerjük 6-bróm-hexán-karbonsav-etilészterből kiindulva a 6-(4-fenil-piperidino)-hexán-karbonsav-hidrokloridot, mely bomlás közben olvad 197 —198 *C-on.

Hasonlóan állítjuk elő:

3- fenil-pirrolidinből;

4- (p-metoxi-fenil)-piperidinből;

4-(p-klór-fenil)-piperidinből, illetve

4-(p-fluor-fenil)-piperidinből kiindulva akril-savészterrel reagáltatva, majd sósavval hidrolizálva a

3-(3-fenil-pirrolidino)-propionsav-hidrokloridot, olvadáspontja 139 —140 °C;

3-[4-(p-metoxi-fenil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridot, mely bomlás közben olvad 214

aC-on,;

3-[4-(p-klór-fenil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridot, és

3-(4-(p-fluor-fenil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridot.

3. példa

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan

4-(p-metil-fenil)-piperidinből;

4-(2-tienil)-piperidinből;

4-(3-tienil)-piperidinből;,

4-(3-piridil)-piperidinből;

4-(4-piridil)-piperidinből;

4-(2-piridil)-piperidinből;

4-fenil-oktahidro-azocinból, illetve

4-endo(p-klór-fenil)-3,5-metilén-piperidinből, azaz 6-endo-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,5 • l1,5]heptánból kiindulva,

3-[4-(p-metil-fenil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridon;

3-[4-(2-tienil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridon;

3-f4-(3-tienil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridon;

3-[4-(3-piridil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridon;

3-[4-(4-piridil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridon;

3-f4-(2-piridil)-piperidino]-propionsav-hidrokloridon;

3-(4-fenil-oktahidro-azocino)-propionsav-hidrokloridon, illetve

3-|4-endo-(p-klór-fenil)-3,5-metilén-piperidinoj-propionsav-hidrokloridon, azaz 3-J6-endo-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,5 • l^jhept-S-il]-propionsav-hidrokloridon (op.: 220 #C) keresztül a

3-[4-(p-metil-fenil)-piperidino]-l-hidroxi-propán-1,1 -difoszfonsavat;

3-[4-(2-tienil)-piperidino]-l-hidroxi-propán--1,1-difoszfonsavat;

3-[4-(3-tienil)-piperidino]-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat;

3-[4-(3-piridil)-piperidino]-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5