198730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromásan szubsztituált aza-cikloalkil-alkán-difoszfonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198730 B

2

3-[4-(4-piridil)-piperidino)-l-hidroxi-propán--1,1-difoszfonsavat,

3-14 (2 piridil)-piperidino]-l-hidroxi-propán-1,1-difos/fonsavat;

3-(4-fenil-oktahidro-azocino)-l-hidroxi-propán-l.l-difoszfonsavat és a

3- |4endo(p-klór-fenil)-3,5-metilén-piperidinoj l-hidroxi-propán-l.í-difoszfonsavat, azaz a

S-Jö-endo-íp-klór-fenilj-S-aza-biciklolS.l1’*

• l1'5|hept-3-ü]-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (bomlás közben olvad 224 6C-on), valamint ezen vegyülelek sóit, például dinátriumsóit.

A kiindulási anyagként alkalmazandó endo-6- -(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,5 ■ l1,5]heptán-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 72 g endo-l-bróm-6-(p-klór-fenil)-3-(p-meloxi-benzil)-3-aza-biciklo[3.11,5 • l1,5jheptán-2,4-dion és 1,65 g bisz-aza-izobutironitril

1,66 liter telrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén atmoszférában 49 g tri-n-butil-ónhidridet adunk. A reakcióoldatot egy órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd bepároljuk. Az így nyert kristályos anyagot a 4dl) példában leírtak szerint feldolgozzuk. így fehér kristályos anyag alakjában nyerjük az endo-6-(p-klór-fenil)-3-(p-metoxi-benzil)-3-aza-biciklo[3.11’5

■ l1,5]heptán-2,4-diont, mely 156 — 158 °C-on olvad.

b) 47,7 g endo-6-(p-klór-feniI)-3-(p-metoxi-benzil)-3-aza-biciklo[3.11,5 ■ l1,5]heptán-2,4-dion 0,9 liter acetonitrillel készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten cérium(IV)-ammónium-nitrát 390 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet a hozzáadás befejezése után 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 200 ml acetonitrilt ledesztillálunk belőle, ezután 800 ml vízzel hígítjuk. Egy órán át keverjük jégfürdőben, majd szűrjük. A keletkezett világos sárga kristályos anyagot vízzel és éterrel mossuk. A közbenső terméket 1 liter metilén-kloridban oldjuk, 6,8 g n-propil-amint adunk hozzá és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután szűrjük és a világos barna oldatot 70 ml térfogatúra pároljuk be, majd 70 ml éterrel hígítjuk és szűrjük. Az így nyert szürkésbarna színű, kristályos endo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,5 • l1,5]heptán-2,4-diont 50 ml 1:1 arányú metilénklorid —éter eleggyel mossuk. A termék 227 - 228 °C-on olvad.

c) 5,9 g endo-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.r'5 • ll’^jheptán-2,4-diont 130 ml toluolban 24 ml nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi-aluminátj-toluol-oldattal (70%-os; FLUKA) reagáltatunk és 24 ml tömény nátrium-hidroxid oldattal a 4d2) példában leírtakhoz hasonlóan feldolgozzuk. így az endo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.11’5 • 11 '5)heptán-hidrokloridol fehér, kristályos anyag alakjában nyerjük, mely 236- - 237 “C-on olvad.

4. példa

Az 1. és 2. példában leírtakhoz hasonlóan

4- (m-fluor-fenil)-piperidinből;

1-fenil-piperazinból;

3-(p-klór-fenil)-pirrolidinből;

3-fenil-pirrolidinből;

6-exo-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,5

• l1,5]heptánból, illetve

l-fenil-3-aza-biciklo[3.11’5 ■ l'^jheptánból kiindulva

3-[4-(m-fluor-fenil)-piperidino]-propionsav-hidrokloiridon (olvadáspontja 207 — 208 °C);

3- (4- fen il-piperazino) - propionsav-hidrokloridon (olvadáspontja 206 — 207 °C);

3- [3- (p- klór- fe nil) - pirrolidino]- propionsav-hidrokloridon (olvadáspontja 201 °);

3-(3-fenil-pirrolidino)-propionsav-hidrokloridon (olvadáspontja 139 — 140 °C);

3-[6-exo-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,5

• l1,5]hept-3-il]-propionsav-hidroklondon (olvadáspontja: 232 °C), illetve

3-(l-fenil-3-aza-biciklo[3.11,5 • l1,5jhept-3-il-propionsav-hidrokloridon (olvadáspontja 139- —140 °C) keresztül állíthatjuk elő a

3-[4-(m-fluor-fenil)-piperidino]-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (bomlás közben olvad 239 — 240 °C-on);

3-(4-fenil-piperazinil)-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (bomlás közben olvad 234 °C- on), és a

3-[3-(p-klór-fenil)-pirrolidino]-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (bomlás közben olvad 219 °C-on); a

3-(3-fenil-pirrolidino)-1 -hidroxi-propán-1,1- -difoszfonsavat (bomlás közben olvad 221 °C- on);

3-t6-exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,5 •

• l’^]hept-3-il]-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (236 °C-on olvad) és a

3-(l-fenil-3-aza-biciklo[3.11,5 • l1,5]hept-3--il)-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (bomlás közben olvad 252 °C-on), valamint ezen vegyületek sóit, például dinátriumsóit is.

A kiindulási anyagként alkalmazandó exo-6- -(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.11,5 • l1,5]heptán-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:

al) 100 g foszforpentaklorid 2 liter benzollal készített szuszpenziójához keverés közben 131,6 g N-(4-metoxi-benzil)-4-klór-fabéjsavamidot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten, majd további 30 percen át 5"0 °C- on keverjük. A bepárlás után nyert sötétbarna olajos anyagot 600 ml toluolban felvesszük és bepároljuk. A maradékot 1,2 liter széntetrakloridban oldjuk, diatomaföldet (HYFLO-Super- Cel®) adunk hozzá, szűrjük, bepároljuk és vákuumban szárítjuk.

Az így nyert narancsszínű, kristályos közbenső terméket 1,2 liter metilénkloridban oldjuk és 430 ml 1 n nátriumhidrogénkarbonát oldatból 6,2 g tetra-n-butil-ammóniumbromidból és 600 ml vízből álló oldathoz csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után 100 ml 1 n nátriumhidrogénkarbonálot csepegtetünk a reakcióé légyhez és két órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer extraháljuk inetilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a nyerster-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6