198730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromásan szubsztituált aza-cikloalkil-alkán-difoszfonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198730 B 2 vábbá a kötőanyagok, például a keményítő csirizek, például a kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyaként nyíl öböl készült csirizek, zselatin, tragant, melikellulóz és/vagy polivinilpirrolidon és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő szerek, például nátriumalginát. Segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó és csúsztató anyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy valamely sója, például magnézium- vagy kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomornedv-rezisztens bevonattal lehetnek ellátva, ezek többek között tömény cukoroldatok, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikoll és/vagy titánoxidot tartalmaznak, megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készült lakkoldatok, vagy gyomornedv-rezisztens bevonatok készítéséhez megfelelő cellulóz készítmények, például acetílcellulózflalát hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait használjuk. A tabletták, illetve drazsémag-bevonatok színezőanyagokat vagy pigmentet tartalmazhatnak a különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó készítmények könnyebb felismerése vagy azonosítása céljából. További, orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények a nyitható kapszulák, melyek zselatinból, valamint a lágy, zárt kapszulák, melyek zselatinból és egy lágyító anyagból, például glicerinből vagy szorbitból készülnek. A nyitható kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csúsztatóanyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal keverékben tartalmazzák és adott esetben tartalmazhatnak stabilizátorokat is. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen egy megfelelő folyadékban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpendált, és szintén tartalmazhat stabilizátorokat. Rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekként például a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és egy kúpalapanyag kombinációjából állnak. Kúpalapanyagként például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilénglikolok vagy a nagyobb szénatomszámú alkanolok megfelelőek. Alkalmazhatunk továbbá zselatinból készült rektál-kapszulákat is, melyek a hatóanyag és egy alapanyag kombinációjából állnak; alapanyagként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin-szénhidrogének jönnek számításba. Parenterális adagolásra elsősorban egy hatóanyag vízoldható alakjának, például vízoldható sójának vizes oldatai alkalmasak, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például megfelelő olajos injckció-szuszpenziók, melyek megfelelő lipofil oldószerrel vagy anyaggal, például szezámolajjal vagy szintetikus zsírsavészterekkel, például etiloleátlal, vagy trigliceridekkel készülnek, vagy a vizes injekció-szuszpenziók, melyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen a kalcium-anyagcserezavarra visszavezethető megbetegedések, például reumás megbetegedések és különösen osteoporozis kezelésére alkalmazhatók. 0,01 mg/kg testtömeg alatti dózisok a patológiás meszesedést, illetve a kemény szövetek feloldódását csak jelentéktelen mértékben befolyásolják. 100 mg/kg testsúlynál nagyobb dózisoknál hosszantartó toxikus mellékhatások léphetnek fel. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik mind orálisan, mind hipertonikus oldat alakjában szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatók. Az ilyen felhasználásoknál az előnyös napi dózisok, orális adagolás esetén, körülbelül 0,1-5 mg/kg, szubkután és intramuszkuláris adagolás esetén körülbelül 0,1 — 1 mg/kg és intravénás adagolás esetén körülbelül 0,01 — 2 mg/kg, például 0,013-0,67 mg/kg értékek között mozognak. Az alkalmazott vegyületek dózisa változó és a mindenkori feltételektől, így a betegség jellegétől és súlyosságától, a kezelés időtartamától és az alkalmazott vegyülettől függ. Az egyszeri dózisok például 0,01- 10 mg hatóanyagtartalmú parenterális, például intravénás adagolásra alkalmas dózisalakok, például 0,01 — 0,1 mg, előnyösen 0,02-0,08 mg, orális adagolásra alkalmas dózisalakok például 0,2 —2,5 mg, előnyösen 0,3 —1,5 mg hatóanyagot tartalmaznak 1 kg testtömegre számítva. Egy-egy dózis hatóanyagtartalma orális adagolás esetén előnyösen 10 — 100 mg, és intravénásán adagolva 0,5 — 5 mg és na-Enta legfeljebb négyszer adható. Orális adagonál a nagyobb dózis a korlátozott reszorpció következtében szükséges. Hosszantartó kezelés esetén a kezdeti nagyobb dózisokról általában kisebb dózisokra térhetünk át úgy, hogy a kívánt hatást fenntartsuk. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg. 1, példa 26,98 g (0,1 mól) 3-(4-fenil-piperidino)-propionsav-hidrokloridot 13,4 ml 85%-os foszforsavval és 50 ml klórbenzollal keverés és visszafolyatás közben 100 °C-on melegítünk. Ezután 100 °C-on 27 ml foszfortrikloridot csepegtetünk hozzá, eközben gáz fejlődik. A reakcióelegyből 30 perc alatt sűrű anyag válik ki. Még három órán át melegítjük 100 °C-on, majd a felül levő klórbenzolt dekantáljuk. A visszamaradó sűrű anyagot 100 ml 9 n sósavval három órán át forraljuk keverés és visszafolyatás közben. Aktív szén hozzáadása után forrón szűrjük és a szűrletet acetonnal hígítjuk. Eközben a 3-(4-fenil-piperidino)-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsav válik ki kristályos anyag alakjában. A termék bomlás közben olvad 243 — 245 #C-on: (termelés: az elméletileg számított 57%-a). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
