198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 poll oldatot összesen 200 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm3 1 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 500 cm3 desztillált vízzel ötször mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, színtelenítés céljából hozzáadtunk az oldathoz 0,5 g szenet. Az oldatot szűrtük, majd csökkentett nyomáson Í2,7 kPa), 50 °C hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 13 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm3 forrásban levő acetonitnlben. A kapott oldathoz színtelenítés céljából hozzáadtunk 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 °C körüli hőmérsékletre hűtöttük le két óra alatt. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 10 cm3 előzetesen 4 °C-ra hűtött acetonitrillel kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 6,6 g, 148 °C-on olvadó anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk 100 cm3 forrásban levő izopropanolban. A kapott oldatot két óra alatt 4 °C körüli hőmérsékletre hűtöttük le, majd a keletkezett kristályokat szűréssel ellávolítotluk, előzőleg 4 °C körüli hőmérsékletre lehűtött, összesen 20 cm3 izopropanollal kétszer, majd összesen 40 cm3 dietii-éterrel ugyancsak kétszer mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 5,5 g N-[3-(3-metil-fenoxi)-fenil]-3- (3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 149 °C-on olvadó, kristályos paszta formájában. 3-(3-metil-fenoxi)-anilint azzal az eljárással lehet előállítani, amelyet K. Ikawa ismertetett [JPharm. Soc. Jap., 75. 457 (1956); Chemical Abstracts. 50. 2480 (1956)]. 7-(kl5r-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,32-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani. 7. példa: N-[3-(4-metil-fenoxi)-3-(3-piridil)-lH.3H-pirrolo[1.2-cltiazol^7-karboxatnid előállítása ~ .. ................... ......... 2Ö0 cm3 dioxánban feloldottunk 8 g (3-(4-metil-fenoxi)-anilint és 8,1 g trietil-aminl, majd az oldatot 60 °C körüli hőmérsékletre melegítettük és hozzáadtunk 5 perc alatt 60°C és 70 °C közötti hőmérsékleten 12 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH.3H-pirrolo(l,2-c]tiazol-hidroKloridot. Az így kapott szuszpenziót keverés közben 100 °C- on tartottuk 7 órán keresztül, majd 20 °C körüli hőmérsékleten kevertettük 16 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa és 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk. A maradékot feloldottuk 300 cm3 metilén-kloridban és a kapott oldatot összesen 500 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 300 cm3 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 500 cm3 vízzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, színtelenítés céljából beadagoltunk 0,5 g szenet. Az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 16,8 g terméket kaptunk, amelyet 640 g mennyiségű, 0,02 — 0,045 mm-es szemcsékből álló szilicium-dioxidot tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopban kromatografállunk. Eluálószerként etil-acetáttal használtunk 40 kP-os nyomáson, 500 cm3 mennyiségű frakciókat összegyűtjve. Az első 5 frakciót elvezettük. A következő négy frakciót összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 13 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú, forrásban levő elegyének 40 cm-ében. A kapott oldathoz színtelenítés céljából hozzáadtunk 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A kapott szűrletet 16 óra hosszat 4®C körüli hőmérsékleten tartottuk. A keletkezett kristályokat szűrésssel elválasztottuk, 4 °C-ra hűtött, 1:1 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát elegy összesen 50 cm -ével kétszer, majd összesen 50 cm3 dietii-éterrel ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPaj, 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonat-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 8,9 g N-[3- -(4-metil-fenoxi)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H-oirrolofl,2-c]-tiazol-karboxamidot kaptunk, 110 °C- on oivadó, fehér krilályok formájában. 3-(4-melil-fenoxi)-anilint a 66/2994. sz. holland szabadalmi leírásban ismertetett eljárással lehet előállítani. 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-nirrolo[l,z-c]liazol-hidroKloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismerteteti módon állítottunk elő. 8. példa: N-|3-(2-metoxi-fenoxi)-fcnill-3-(3- piridil)-1 H,3frpirrolö[ l,2-cltiazol-7-karboxT- amid előállítása T5Ö cm3 dioxánban feloldottunk 7,1 g 3-Í2- metoxi-fenoxil-anilint és 6,7 g trietil-amint. Áz oldatot körülbelül 60 °C-ra melegítettük, majd 30 perc alatt hozzáadtunk 61 °C és 65 °C közötti hőmérsékleten 10 g 7-(kIói formil)-3-í3-piridil)lH,3H-pirrolo(l,2-c]tiazol-hidrokloriuot. A kapott szuszpenziót keverés közben 100 °C körüli nőmérsékleten tartottuk 6 órán keresztül, majd körülbelül 20 °C-on kevertettük 16 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) elpárologtattuk, miközben a nőmérsékletet 60 °C korüli értéken tartottuk. A maradékot feloldottuk 400 cm3 metilén-kloridban. A kapott oldatot 100 cm3 desztillált vízzel, majd összesen 200 cm3 1 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, ezt követően összesen 600 cm3 desztillált vízzel hatszor mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, amdj 0,5 g szenet adtunk hozzá az elszínződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céljából. Az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kpa), 50 "C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 7,8 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm3 forrásban levő acetonitnlben. Az oldatot 0,5 g szén hozzáadásával színtelenítettük, majd melegen szűrtük. A szűrletet 1 óra hosszat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 .50 55 60 65 9
