198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 4 *C körüli hőmérsékleten tartottuk. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolitottuk, 4 °C-ra hűtött, összesen 15 cm3 acetonitrillel kétszer, összesen 30 cm3 dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk, maid csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ®C körüli hőmérsékleten, kálium-Karbonátpasztillákjclcnlétében szárítottuk. Ilyen módon 3,9 g N-(3-(2-ractoxi-fenoxi)-fenil]-3-(3-piridil)-ÍH,3H-pirroloíl,2-c]tiazol-7-karboxamiaot kaptunk, 163 °C-on olvadó, fehér színű kristályok formájában. 3-(2-metoxi-fenoxi)-anilint K. Ikawa szerint |J. Pnarm. Soc. Jap., 79. 1493 (1959); Chemical Abstracts, 54. 10 922 (T960)1 állítottunk elő. 7-(klór-formil)-3-f3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazolt azzal a módszerrel állítottunk elő, amelyet a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertettek. 9. példa: N-[3-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-(3- -piridfl)-lH.3R-pirrolo[l,2-cltiazol-7-karboximlJeTMIsa 200 cm3dioxánban feloldottunk 6,45 g 3-(3- -metoxi-fenoxi)-anilint és 6,1 g trietil-amint, majd a keletkezett oldatot körülbelül 60 °C-ra melegítettük és 15 perc alatt hozzáadtunk 60 °C és 65 °C közötti hőmérsékleten 9 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazolhidroklondot. A kapott szuszpenziót állandó keverés mellett 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 4 órán és 30 percen keresztül, majd 16 óra hosszat kevertettük 20 °C körüli hőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 65 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 350 cm3 mettlén-kloridban. A kapott oldatot összesen 200 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm3 1 normál nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 750 cm3 desztillált vízzel ötször mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és beadagoltunk színtelenítés céljából 0,5 g szenet. Az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 12 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzátettünk az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolításé céljából 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 2 óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel elválasztottuk, összesen 10 cm3. 4 °C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-lcarbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 4,5 g N-[3-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2- -c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 130 °C-on olvadó kristályos paszta formájában. 3-(3-metoxi-fenoxi)-anilint azzal a módszerrel lehet előállítani, amelyet K. Ikawa ismertetett ÍJ. Pharm. Soc. Jap., 79.1493 (1959)1. 7 -(klór--formií)7J-(3-pindil)-lH,3Hjpirrolo[l,2-c]-tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottunk elő. 10. példa: N-13-(4-mctoxi-fenoxi)-fenil|-3-f3--pridifo-l H,3ff-pirrolol l,3-c|tiazol-7-karboxamid előállítása “ 200 elír dioxánban feloldottunk 6,45 g 3-(4- -metoxi-íenoxi)-anilint és 6,1 g trietil-amint, majd az oldatot 60 °C körüli hőmérsékletre melegítettük és 15 perc alatt hozzáadtunk 9 g 7- -(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo| 1,2- -cjtiazol-hidrokloridot, miközben a hőmérsékletet 60 °C körüli értéken tartottuk. A kapott szuszpenziót 5 óra hosszat 100 °C körüli hőmérsékleten kevertettük, majd mintegy 20 °C-os hőmérsékelten tartottuk 12 óra hosszat, állandó kevertetés mellett. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 65 °C kkörüli hőmérsékletne elpárologtattuk, a mardékot feloldottuk 400 cm3 mt tilén-Rloridban és a kapott oldatot összesen 200 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cn3 1 normál nátriumkarbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 500 cm3 desztillált vízzel ötször mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és beadagoltunk — az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céljából - 0,5 g szenet. Az oldatot szűrtük és ~ csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 12,5 g terméket kaptunk, amelyet kromatográfiás módszerrel tisztítottunk egy 3 cm átmérőjű, 120 g mennyiségű és 0,063 — 0,2 mm-es szemcsékből álló szitícium-dioxidot tartalmazó oszlopban. Az eluálást metilén-klorid és metanol elegyével végeztük és 300 cm3 mennyiségben gyűjtöttük össze a frakciókat. A tiszta metilén-kloriddal eluált első öt frakciókat. A tiszta metilén-kloriddal eluált első öt frakciót elvezettük. A következő 10 frakciót — amelyeket 99:1 térfogafarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végzett eluálással kaptunk — összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 9,2 g nyersterméket kaptunk^ amelyet feloldottunk 85 cm3 forrásban levő izopropanolban. A kapott oldathoz színtelenítés céljából hozzáadtunk 0,5 g szenet és az oldatot melegen szűrtük. A kapott szűrletet 16 óra hosszat 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolitottuk és 20 cm, előzőleg 4 °C körüli hőmérsékletre lehűtött izopropanollal kétszer, 40 cm3 dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten és kálium-xarbonát?asztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon g N-[3-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolol l,2-cltiazol-7-karboxiamidot kaptunk, 120 °C-on olvadó, kristályos paszta formájában. J-(4-metoxi-fenoxi)-anilint a K. Ikawa által ismertetett eljárással [J- Pharm. Soc. Jap. 79.1493 (1959)1 lehet előállítani. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroloj l,2-c]-tiazol-hidrokloridot azzal az eljárással állítottunk elő, amelyet a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertettek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
