198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 2400 /1985/) lehet előállítani. 4. példa: N-|3-(4-klór-fenoxi)-fenill-3-(3-piri^lőáHí á3H - p í r roloT 1,2-c 1tTäzöl-7-ka rboxamid 2ÓÖ cm3 dioxánban feloldottunk 6,6 g 3-(4- klór-fenoxi)-anilinl és 6,1 g trietil-amint, majd az oldatot 60 körüli hőmérsékletre.melegítettük és ezen a hőmérsékleten 25 perc alatt hozzáadtunk 9 g 7-(klór-forroil)-3-(5piridil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót keverés közben 100 °C körüli hőmérsékletre melegítettük maid a keverés folytatása mellett ezen a hőmérsékleten tartottuk 5 óra hoszszal. A szuszpenziót 20 °C körüli hőmérsékletre hűtöttük és ezen a hőmérsékleten kevertettük 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 65 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk. A maradékot feloldottuk 400 cm5 metilén-kloridban és a kapott oldatot összesen 200 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm3 1 normál vizes nálriuro-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 500 cm3 desztillált vízzel ötször mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd színtelenítés céljából hozzáadtunk 0,5 g szenet, szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten bepároltuk. Ilyen módon 13 g terméket kaptunk, amelyet 3 cm átmérőjű, 120 g 0,063 — 0,2 mm átmérőjű szemcsékből álló szüícium-dioxidot tartalmazó kolonnában kromatografáltunk. Az eluálást metilán-klorid és metanol elegyeivel végeztük és 300 cm3 mennyiségben gyűjtöttük öszsze a frakciókat. A tiszta metilén-kloriddal végzett eulálásból származó első 5 frakciót eltávolítottuk. A következő 9 frakciót — amelyek metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyével végzett eluálásokból származtak - összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ®C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon összesen 9,k4 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 100 cm3 forrásban levő izo-Sanolban. A kapott oldathoz színtelenítés ból 0,5 g szenet adtunk, majd az oldatot melegen szűrtük. A kapott szűrletet 4 °C körüli hőmérsékletre hűtöttük és ezen a hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel elválasztottuk, összesen 20 cm3 mennyiségű 4 °C körüli hőmérsékletre hűtöttük —, majd összesen 40 cm0 dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, káliumkarbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 6,5 g N-|3/(4//klór /fenoxi)/fenil;]-3- (3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c}tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 140 °C-on olvadó, kristályos paszta formájában. 3-(4-klór-fenoxi)-anilint a K. Ikawa által ismertetett eljárással [J. Pharm. Soc. Jap., 79. 269 (1959)1 lehet előállítani. 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cjliazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel lehet előállítani. 5. példa: N-13-(2-metil-fenoxi)-fenill-3-(3-piricjiO-l H.3H-pirrolo[ l^-cItíazoT-T-TTarboxamid előállítása ...................... 150 cm3 dioxánban feloldottunk 6 g 3-(2-metil fenoxi)-aniünt és 6,1 g trietil-amint. majd az oldatot 60 °C körüli hőmérsékletre melegítettük és hozzáadtunk 35 perc alatt 61 ®C és 65 °C közötti hőmérsékleten 9 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]-tiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziot keverés közben felmeiegftettük 100 °C körüli hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk keverés közben hat órán keresztül, majd 20 °C körüli hőmérsékleten kevertettük 16 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk {2,1 kPa) 60 °C körüli hőmérsékleten. A maradéKOt feloldottuk 400 cm3 metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 200 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm3 1 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer és összesen 500 cm3 desztillált vízzel ötször msotuk, maid vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, beadagoltunk színtelenítés céljából 0,5 g szenet. Az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2.7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárítottuk. Ilyen módon 7 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 100 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása céljából hozzáadtunk 0,5 g szenet és az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtöttük mintegy 1 óra alatt. A keletkezett kristályokat szűréssel eltá'olítottuk, 4 °C-ra lehűtött, összesen 20 cm3 acetonitrillel kétszer, összesen 20 cm3 dietiléterrel ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkented nyomáson {2,1 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 3,6 g N-[3-(2-metil-fenoxi)-fenill-3-(3-piridil)-.lH,3H-pirrolo[2,t-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk 180 °C-on olvadó, fehér kristályok formájában. 3-(2-metil-fenoxi)-anilint a 66/2994. sz. hollan szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani. 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]-tiazol a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani. 6. példa: N-f3-(3-metil-fenoxi)-fenill-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo( l,2-c)tiazol-7-karbox-amid-eloállítasa 200 cm5dioxánban feloldottunk 6 g 3-(3-metilfenoxi)-anilint és 6,1 g trietil-amint. A oldatot 60 °C körüli hőmérsékletre melegítettük és hozzáadtunkl5 perc alatt, 60 °C és 64 °c közötti hőmérsékleten 9 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo| 1,2-cjtiazol-hidrokloridol. A kapott szuszpenziót keverés közben felmelegítet- * tűk 100 °C körüli hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten kevertettük 4 órán és 30 percen keresztül, majd minleg 20 °C hőmérsékleten keverte tűk 16 órán keresztül. Az oldószert csökkented nyomáson (2,1 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a kapott maradékot feloldottuk 350 cm3 metilén-kloridban és a ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 „50 55 60 65 8
