198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 -c)liazol-7-karboxamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 144 °C. A 3-tenoxi-anilint azzal a módszerrel lehet előállítani, amelyet F. Ulmann és p. Sponagel ismertetett (Annáién, 350. 83 (1906)1. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c)tiazolt a 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással lehet előállítani. 2. példa: ( + (N(3-benzoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH.3H-pirrolo[1.2-c1tiazol-7-karboxamiü előállítása ....~ 5Ö0 cm3 60 °C-ra felmelegítell dioxánban feloldottunk 16,1 g 4-amino-benzofenont és 16,5 g trietil-amint, maid az így kapott oldathoz 60 °C és 72 °C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtunk 24,5 g ( + (3-(3-piridil-lH,3H-pirrolo[l,2-cTtiazol-7-karbonsav-klorid-hidrokloridot. A keletkezett szuszpenziót keverés közben hat és fél óra hosszat 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk, majd 16 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten keverteltük. Az oldószert 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson, 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 750 cm3 etfl-acetátban. Az így kapott oldatot összesen 800 cm3 desztillált vízzel háromszor mostuk, majd ezután összesen 600 cm3 telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és összesen ugyancsak 600 cm3 desztillált vízzel szintén kétszer mostuk. Az oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítására hozzáadtunk 0,5 g szenet, majd szűrést követően az oldatot 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson mintegy 60 °C-os hőmérsékleten bepároltuk. Ilyen módon 36 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk etanol és víz 85:15 térfogatarányú, forrásban levő elegyében. A kapott oldathoz hozzáadtunk színtelenítés céljából 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet lehűtöttük és 3 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékelten tartottuk. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítettük, majd etanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyének összesen 75 cm3-vel háromszor mostuk. Ezután összesen 200 cm3 dietil-éterrel négyszer mostuk a kristályokat, maid csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében megszárítottuk őket. Ilyen módon kristályos krém Tormájában 20,7 g (+ (N-(3- benzoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2- -cltiazol-7-karboxamidot kaptunk hidrát Formáiában. amelynek az olvadáspontja 109 °C. [“] p = -87,5° ± 1° (c = 1,02; dimelilformamid). A ( + (3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsav-lclorid-hidrokloridot a következő módon készítettük el: 52,1 g tionil-klorid, 0,1 cm3 dimetil-formamid és 290 cm3 1,2-diklór-etán elegyében 20,9 g (+ (3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cjtiazol-7- karbonsavat szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 80 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 3 óra hosszat. A szuszpenziót 20 °C körüli hőmérsékletre hűtöttük, majd a kristályokat szűréssel eltávolítotluk, összesen 150 cm3 1,2-diklór-elánnal háromszor, majd összesen 150 cm3 dietil-éterrel szintén háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20 °C körüli hőmérsékleten szárítottuk. Ilyen módon 175 °C-on olvadó kristályos krém formájában 24,5 g ( + (3-(3-niridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-7-karbonsav-Klorid-hidrokloridot kaptunk. A ( + (3-(3-piridil)-1 H,3H,pirrolo| 1,2-cJliazol-7-karbonsavat a következőkben ismertetésre kerülő két eljárás egyikével lehet előállítani: "A" eljárás: 70 cn* etanol és 70 cm3 desztillált víz elegyében feloldunk 19,5 g ( + (3-(3-piridil)-lll,3H?irroloíl,2-c]tiazol-7-Karbonsav-elilkészterl és 1,9 g Kálium-karbonát-pasztillát. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) eltávolítjuk 40 °C körqli hőmérsékleten. A maradékot feloldjuk 200 cm3 desztillált vízben és az így kapott oldatot 250 cm3 1 normál vizes sósavoldat hozzáadásával 4 körüli pH-értékre állítjuk be, majd 20 °C körüli hőmérsékleten í óra hosszat kevertetjük. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítjuk, összesen 250 cm3 desztillált vízzel ötször, ószszesen 150 cm3 etanollal ötször, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében. Ilyen módon 14,1 g nyersterméket kapunk, amely 210 °C-on olvad. Ezt a terméket feloldjuk 420 cm3 forrásban levő etanolban, a kapott oldathoz az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céljából 0,5 g szenet adunk, maja az oldatot melegen szűrjük. Az szűrletet 4 °C Körüli hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítjuk és összesen 90 cm3 etanollal háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk 20 °C körüli hőmérékeleten. Ilyen módon 10,3 g ( + (3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cl-tiazol-7-karbonsavat kapunk kristályos paszta Formájában, amelynek az olvadáspontja 210 °C. [a]20D = +163° o 1,6° (c = 1,08; 1 normál nátrium-karbonát-oldat) A (+ (3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsav-etilésztert a következő módon lehet elkészíteni: 90 cm3 1,2-diklór-etánban szuszpendáltunk 23,8 g (2R,4R)-N-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat és az így kapott szuszpenzióhoz hozzáadtunk 2 perc alatt; 20 °C és 27 hC közötti hőmérsékleten 11,2 g trietil-amint. AZ így kapott szuszpenziót 20 °C körüli hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük és a keletkezett oldatot 50 perc alatt, 20 °C körüli hőmérsékleten 50 perc alatt hozzáadtuk 110 cm3 1,2-diklór-etánban feloldott, 21 g mennyiségű p-toluol-szulfonil-kloridhoz. Ilyen módon zavaros oldatot kaptunk ("A" oldat). 100 cm3 1,2-uiklór-elanában feloldottunk 18,6 g 2,3-diklór-etil-propionátol, majd ehhez az oldathoz 15 perc alatt, 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hozzáadtunk 33,4 g trietil-amint. Az így kapott szuszpenziót ("B" szuszpenzió) ke5 10 15 20 25 30 35 40 45 ,50 55 60 65 5
