198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 verés közben 20 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 50 percen keresztül, majd 50 perc alatt hozzáadtuk 20 °C és 36 ®C közötti hőmérsékleten az előzőek szerint elkészített "A" oldatot. Az így kapott szuszpenziót 1 óra 40 percen keresztül 40 *C körüli hőmérsékleten, majd 20 percen keresztül 60 °C körüli hőmérsékleten kevertettük, majd körülbelül 20 °C-ra hűtöttük le és ezen a hőmérsékleten a szuszpenzióhoz 100 cm3 desztillált vizet adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, őszízesen 300 cm3 desztillált vízzel háromszor, öszszesen 300 cm3 telített vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal kétszer, majd összesen 300 cm3 desztillált vízzel kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet színtelenítés céljából. Ezután az oldatot leszűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ®C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 25,6 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 250 cm3 etil-acetátoan. A kapott oldatot összesen 300 cm3 2 normál vizes sósavoldattai háromszor extraháltuk, maid a vizes fázisé extraktumokat egyesítettük, 250 cm3 etil-acetáttal mostuk és az oldat pH-ját nátrium-hidrogán-karbonát-oldattal 8 körüli értékre állítottuk be. A kapott szuszpenziót először 250 cm3 dietil-éter és 250 cm3 etil-acetát elegyével, majd összesen 450 cm3 etilacetáttal háromszor extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, összesen 300 cm3 desztillált vízzel kétszer motuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. 0,5 g szén beadagolása után a szerves fázist szórté, mqjd 30 g szilícium-dioxid (szemcseméret: 0,020 — 0,045) hozzáadása után ismét szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 19,6 g (+ (3-(3- piridil)-lH,3H-pirrolo(l,2-c]tiazol-7-karbonsavetilésztert kaptunk, narancssárga, olajszerű anyag formájában, amelynek az Rf-értéke 0,5 (vékonyréteg- kromatográfiás eljárással szilícium-dloxid-gélen, az eluálószer ettl-acetát). («]- D - + 115* o 1° (c = 1,51; dimetil-formamidj. 2,3-dikIór-etil-propionátot a 81 87531. sz. japán szabadalmi leírásban ismertetett eljárással (Chemical Abstracts, 95. 203 335 /1981/) lehet készíteni. (2R,4R)-N-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4- -karbonsavat a következő módon lehet előállítani: 420 cm3 hangyasavhoz 25 perc alatt és 10 ®C körüli hőmérsékleten hozzáadtunk 340 g ecetlavanhidridet. A kapott oldatot 10 °C körüli hőmérsékleten kevertettük 30 percen keresztül, majd 10 ®C körüli hőmérsékelten 50 perc alatt beadagoltunk 233 g (2RS,4R)-2-(3-pfridil)-itazolidin-4-karbonsavat. A kapott oldatot 10 ®C körüli hőmérsékleten kevertettük 30 percen, majd 20 ®C körüli hőmérsékleten 16 órán keresztül. Az oldószert 60 ®C körüli hőmérsékleten csökkentett nyomáson (2,7 kPa) elpárologtattuk és a kapott maradékot 2600 cm3 forrásban levő etanolban szuszpendálluk. A szuszpenziót 4 ®C körüli hőmérsékleteit tartottuk 2 óra hosszat, majd a keletkezett kristályokat szűréssel elválasztottuk és összesen 530 cm3, 4 ®C körüli hőmérsékletre hűtött etanollal kétszer mostuk, majd levegőn szárítottuk, ilyen módon 245 a anyagot kaptunk, amely 235 *C-on olvad. Ebből az anyagból 60g-ot feloldottunk 540 cm3 forrásban lévé, 50 t%-os vizes etanolban és kapott oldatot 10 ®C körüli hőmérsékleten tartottuk két óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítót tűk, összesen 300 cm3 etanollal háromszor és összesen 450 cm3 dictil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 48.2 a (2R,4R)-N-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat kaptunk fehérszínű, 250 ®C-on olvadó kristályok formájában. (a]?°D = +100® o 1® (c » 1,37; 1 normál nátrium -karbonát- -oldat). (2RS,4R)-2-(3-piridil)-iiazolidin-4-karbonsavat az A. Banasek és fvf,I. Sukina által ismertetett eljárással ÍJ. íien. Chem. U.S.S.R., 31.1374 (1961): Chemical Abstracts, 55. 24 739 hTJ961)j lehet előállít tani. B) eljárás: 200 a H3-(3-piridilMH,3H-pirrolo(l,2- cjtiazol-Tkarbonsavat és 147 g L (-)-alfa-metillienzil-amint feoldottunk 1000 cm3 forrásban le’ ő izopropanolban. A kapott oldatban levő, elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására beadagoltunk 0,5 g szenet és az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet lehűtötlük 20 ®C körüli nőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat. A keletkezett kristályokat elválasztottuk szűréssel, összesen 450 cm3 iznpropanollal háromszor mostuk - az i/opropaflol hőmérséklete körülbelül 4 *C voll -, majd ezt követően összesen 600 cm3 dietil-éterrcl mostuk háromszor, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20 *C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk, Ilyen módon 134,6 g terméket kaptunk, amelyet feloldottunk 500 cm3 forrásban levő etanolpaft és az így kapott oldathoz színtelenítés céljából hozzáadtunk 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet lehűlöttük 20 *C körüli nőmérsékletre, majd ezen a hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítqttuk, mintegy 4 ®C-ra hűtött, összesen 300 cm3 izopropanollal háromszor mostuk, majd 4Ó0 cm3 dietil-éterrel kétszer. Ezt követően a kristályokat csökkentett nyomáson (2,7 kPa), mintegy 20 ®C hŐmérsékletenj káliumkarbonát-pasztiliák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 88.3 g terméket kaptunk, amelyet feloldottunk 500 cm3 forrásban levő izopropanolban. A kapott oldatot melegen szűrtük és a -.zűrletet lehűtés után 4 °C-on tartottuk 16 óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel elválasztottuk, mintegy 4 ®C-ra lehűtött, összesen 100 cm? izopropanollal kétszer, majd összesen 300 cm3 dietil -éterrel . háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), mintegy 20 *C-5 10 15 20 25 30 33 40 45 >50 55 60 65 6
