198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HL) 198727 B 2 PAF-acélherrcl szemben, a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek azonban már sokkal csekélyebb mennyiségben is rögzülnek a vérlmezekék receptorain, és így alkalmasabbak a PAF-atéthcr hatásainak a gátlására. Meg kell azt is említeni, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeknek csekély a loxicitásuk. A DL50 értékük általában 300 és 900 mg/kg között van egerek esetében, szájon keresztüli alkalmazásnál. Különösen előnyösen alkalmazhatók azok az (IVáltalános képletű vegyületek, amelyeknek a képletében: — R hidrogénatom^ halogénatom, alkil-oxicsoport vagy dialkil-amino-csoport; — X oxigénatom, kénatom, iminocsoport, karbonilcsoport, vinilén-karbonil-csoport vagy — célszerűen — meliléncsoport; — Ar fenilcsoport, piridilcsoport, 2-tienilcsoport. Az alkilcsoporiok és az alkil-részek magától értetődően 1 — 4 szénatomosak ésegyenes vagy elágazó láncúak lehelnek és a keletkezett vegyületek racemátok, enantiomerek, valamint ezeknek az enanlíomcreknek az elegyei lehetnek a pirrolo-tiazol-gyűrű 3-as helyzetében levő aszimmetrikus szénatom eredményeként. Még előnyösebben lehet alkalmazni azokat a vegyüleleket, amelyeknek (I) általános képletében: — R hidrogénatomot; — X oxigénatomot vagy karbonilcsoportot; és — Ar fenilcsoportot vagy piridilcsoportot jelent. Ez, az Ar helyén levő fenil-csoport adott esetben helyettesítve lehet egy halogénatommal, alkilcsoporttal vagy alkil-oxo-csoporttal, Magától értetődik, hogy az alkilcsoporiok 1 — 4 szénatomosak és egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, továbbá az előállított vegyületek racemátok, enantiomerek és enantiomer elegyek lehetnek a pirrolo-tiazol-gyűrűn 3-as helyzetben levő aszimmetrikus szénatom következtében. Kivételesen előnyösek a következő vegyületek: — ( + (N-(3-benzoil-fenil)-3-(3-piridiI)-lH,3H-pirrolo-[l,2-cltiazol-7-karboxamid; — N-(3-benzoil-ienil)-3-(3-piridil)-lH,3H- pirrolo- [ 1,2-c j t iazol- 7- karboxiamid; — N-(3-fenoxi-fenilV3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo-[l,2-c]tiazol-7-karboxiaraid; — 1 N-[3-(2-metil-fenoxi)-fenil]-3-(3-piridil)lH,3H-pirrolof l,2-cJtiazol-7-karboxamia; — N-(3-(3- piridil-oxi)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cjtiazol-7-karboxamia; — N-[3-(3-metil-fenoxi)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroio[l,2-c]tiazol-7-karboxamia: — N-[3-(3-metil-benzoil)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l,2-cltiazol-7-karboxamid; — N-[3-(4-klór-fenoxi)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamia; — N-(3-nikotinoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrololl,2-c]tiazol-7-karboxamia. Általában a találmányunk szerinti vegyületek közül azok a leghatásosabbak, amelyek racémek vagy jobbraforgató izomerek. Gyógyászati alkalmazásra fel lehet használni tz új, (I) általános képletű vegyüleleket úgy, ihogy vannak vagy - adott esetben — gyógyá•zati szempontból elfogadható sóik alakjában: vagyis azon sók formájában, amelyek az alkalmazott dózisokban nem mérgezőek. A gyógyászati szempontból elfogadható sók között meg lehel említeni az ásványi savakkal képzett sókat — így a hidrokloridol, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat — vagy a szerves savakkal képzett addíciós sókat - így az acclátokat, masinátokat, melánszulfonálokat, benzoátokat, fumarátokat. maleinátokat, metánszulfonátokat, izotionátqkat, teofillinacetátokat, szalicilotokat, fenolftaleinátokat, mctilén-bisz(béta-oxi-naflo:ál)-okat vagy a felsorolt vegyületeknek valamelyik helyettesített származékát. Amennyiben meg van keletkezésükre a lehetőség, megemlíthetjük még itt az alkálifémekkel — nátriummal, káliummal vagy lítiummal -, az alkáliföldfémekkel — kalciummal vagy magnéziummal — képzett sókatj valamint a szerves bázisokkal — így etanol-aminnal vegy lizinnel — képzelt addíciós sókat, A következő, nem korlázotó jellegű példákkal bemutatjuk, hogy miként lehet találmányunkat a gyakorlatban alkalmazni. 1. példa: N-(3-fenoxi-fenil)-3-(3-piridil)lH,3H-pirrolo[ l^cltiazol7-karboxamÍd előállítása _ ÍÜO cm3 dioxánban feloldottunk 2,8 g 3-fenoxi-anilint és 3,05 g trietil-amint, az oldatot felrnelegítettük 60 °C körüli hőmérsékletre, majd a hőmérsékletet 60 °C és 68 °C között tartva az oldathoz 5 perc alatt hozzáadtunk 4,5 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2--cjtiazolt. Az így kapott szuszpenziót keverés közben 100 °C körüli nőmérsékleten tartottuk hat órán és 15 percen keresztül, maid 20 °C körüli hőmérsékleten kevertettük 16 óra hosszal. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk (2,7 IPal 60 °C körüli hőmérsékleten. A maradékot feloldottuk 250 cm3 metilén-kloridbau és a kapott oldatot kétszer mostuk összesen 2(h) em| desztillált vízzel, majd kétszer összesen 200 cm5 4 normál vizes szódaoldattal, végül kétszer öszszesen 200 ml desztillált vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és hozzáadtunk 0,5 g színtelenílő szenet. Az oldatot ezután leszűrtük és 2,7 Pa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk 50 °C körüli hőmérsékletén. Ilyen módon 6,7 g nyersterméket állítottunk elő, amelyet feloldottunk 25 cm3 forrásban levő izopror'anolban. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g színtelenílő szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrlelet lehűtóttük 4 °C körüli hőmérsékletre 3 óra alatt. A megjelent kristályokat szűréssel eltávolíloltuk, négyszer mostuk összzesen 20 cm3 izpoproanoltal, majd háromszor mostuk összesen 75 cm3 dietil-éterrel és 2,7 kPaos csökkentett nyomáson szárítottuk 20 CC körüli hőmérsékleten K1CO3 pasztillák jelenlétében. I yen módon kristályos krém formájában 2,1 g N(í-fenoxi-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
