198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198726 B 2 elegyet 3 órán keresztül 100-105 °C hőmérsékleten tartjuk keverés közben. Lehűtés után a reakcióelegyhez vizet adunk, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes 5 nátrium- vagy magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 2,81 g cím szerinti veg-ületet kapunk színtelen kristályok formájában, p.: 66 - 68 °C. NMR spektrum (CDC13) ff: 2,59 (3H, s), 6,83 10 (1H, d, J = 10Hz), 7,63 (1H, s), 7,70 (ÍH, d, J “ 10Hz), 7.85 (1H, br.s). 4 — 5) 6-aimelil-amino[l,2-b]piridazin előállítása 2,8 g 6-klór-imidazo(l,2-b]piridazin és 50 ml 15 dimetil-amin oldatot egy lezárt csőbe helyezünk, majd 5 órán keresztül 180 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk fel. Az elegyet 10%os vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk meg, 20 majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 2,61 g cím szerinti vegyületet kapunk hal- 25 ványsárga Kristályok formájában. Op.: 83-85 4C. NMR spektrum (CDCM ff: 3,10 (6H, s), 6,72 (1H, d, J = 10Hz), 7,53 (1H, br. s), 7,68 (1H, br. s), 7,69 (1H, d, J = 10Hz). 30 4 — 6) 6-(2-dimetil-amino-etoxi)-imidazo[l,2- űriaazin előállítása ),25 g fém-nátriumot és 6-kIór-imidazo(l,2- -blpiridazint adunk 25 ml 2-dimetil-amino-etanolhoz, és az elegyet egy zárt csőben 3 órán ke- 35 resztül 130 °C hőmérsékleten hevítjük. Lehűtés után az oldószert letároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium- 40 szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a cím szerinti vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk, amely állás során megszilárdul. Kitermelés: 2,5 g. NMR spektrum (CDC13) ff: 2,37 (6H, s), 2,78 45 (2H, t, J = 6Hz), 4,43 (2H, t, J = 6Hz), 6,75 (1H, d, J = 10Hz), 7.60 (1H, d, J = 2Hz), 7,75 (1H, d, J - 2Hz), 7,80 (lH, d, J = 10Hz). 4 — 7) 6-(Z-dimetil-amino-etil-tio)-imidazo[l,2-b]piridazin előállítása 50 20 ml metanolban 2,8 g 2-dimetilamino-etán-tiolt oldunk. Ehhez 20 ml 2 M metanolos nátrium-metoxid oldatot, majd utána 3 g 6-klór-imidazo[l,2-b)piridazint adunk és az elegyet egy lezárt csőben 4 órán keresztül 150 °C hőmérsékle- 55 ten hevítjük. Lehűtés után az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Ezután az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szul- 60 fáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában. Op.: 52-54 °C. NMR spektrum (CDCI,) ff: 2,34 (6H, s), 2,70 (2H, t, J - 7Hz), 3,37 (2H, t, J - 7Hz), 6,83 (1H, 65 d, J = 10Hz), 7,68 (1H, J - 10Hz), 7,81 (lHjbr.s 4-8) 6-fluor-imidazo tása (1) 7,8 g 3,6-difluor-piridazin és 25 ml koncentrált ammónium-hidroxid elegyét egy lezárt csőben 2 órán keresztül 70 °C nőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után a kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, így 4 g 3-amino-6-fluor-piridazÍQt kapunk. NMR spektrum (d6-DMSO): 6,23 (2H, br. s), 7-7 2 (2H, m). (2) 16,6 g bróm-acetaldehid-dietilacetál, 7 ml koncentrált hidrogén-bromid oldat és 7 ml víz elegyét 1 órán keresztül 100 “C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az elegyhez 100 ml etanolt adunk, majd nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, majd a szűrlethez 5 g 3-amino-6-fluor-piridazint adunk, majd az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk, majd vízben oldiuk fel. Az oldatot nátrium-karbonát hozzáadásával meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga kristályok formájában. NMR spektrum (CDC13) ff: 6,90 (1H, d, J = 10Hz), 7,83 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 10Hz). 5. referencia példa 7/t-ft-Butoxi-karbonil-amino)-3-(3-oxo-butirií-oxi-metil)-3-celem-4-karbonsav előállítása 200 g 7/?-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3- -cefem-4-karbonsav és 500 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez 129 g trietil-amint adunk keverés közben. majd az elegyet szobahőmérsékleten 20 (téréig keverjük. Ezután az elegyhez adunk 200 g di-terc-butil-dikarbonátot szobahőmérsékleten, majd a reakcióé legyet szobahőmérsékleten további 16 órán keresztül keverjük. A kapott elegyhez 200 g jeget, 2 liter vizet, 1 liter etu-acctátot adunk, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes oldathoz 1 liter etil-acetátot és 129 g foszforsavat adunk. Erőteljes keverés után az etil-acetátos fázist elválasztjuk, a vizes fázist 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 2 liter jeges vízzel kétszer mossuk, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá. Ezt az eljárást háromszor ismételjük meg. A kapott maradékot vízmentes foszfor-pentoxidon szárítjuk csökkentett nyomáson, így 194 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 74%. , br. s), 7,74 (1H, d, |í,2-b]piridazin előállító
