198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198726 B

2

Elemzési eredmények a Ci7H22N208S • 0,5

H20 képlet alapján: számított:

C: 48,22, H: 5,47, N: 6,62%;

C: 48,16, H: 5,30, N: 6,32%. (KBr) cm'1: 1780, 1720,

cm

talált:

IR spektrum „max

1520,1370,1320.

NMR spektrum (d6-DMSO) 6: 1,42 (9H, s),

2,18 (3H, s), 3,41 és 3,62 (2H, ABq, J = 18Hz),

3,62 (2H, s), 4,78 és 5,06 (2H, ABq, J = 14Hz),

5.03 (1H, d, J = 5Hz), 5,45 (1H, dd, J = 5 és 8Hz), 7,83 (1H, d, J = 8Hz).

6. referencia példa 7/?-Amino-3-JlimTdazo[1.2-blpiridazinium-in-metil|-3-cetem-4-karboxilii^í ::íroklorid e-in"

antiií

in

1-mo°c

íőmérsékleten további 1 órán keresztül keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, háromszor 10 m metilén-kloriddal mossuk, majd megszárítjuk. gy 2,87 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 81%.

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (szilikagél, Merck, Art 5715; Oldószer: acetonitribvíz 4:1 térfogatarányú elegye) Rf- 0,14.

IR spektrum j/ma* (KBr) cm'1: 1780, 1720, 1625,1485,1380,1200.

10

15

(1) 25,9 g 7/?-[D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-amino-valeramido]-3-hidroxi-metil-3-cefem-4- -karbonsav-di-(tributilamin)-sól és 7,15 g imid- 20 azo[l,2-b]piridazint 150 ml metilén-kloridban oldunk.

Az oldatot —50 °C hőmérsékletre hűtjük, és ehhez 30 ml 2M metilén-kloridos etil-O-fenilénfoszfát oldatot adunk. Az elegy hőmérsékletét 25 — 50 — — 40 °C hőmérsékleten tartjuk 2 percig, majd 2 óra alatt fokozatosan 5 °C-ra melegítjük. Ezután csapadék válik ki. Ekkor 450 ml etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, leszűrjük, majd 2‘100 ml melilén-kloridaal és háromszor etilacetáttal mossuk, és így 17,8 g 7/?-|D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-amino-yaleramido]-3-[(imidazofl,2-b]piridazinium-l-il)-metill-3-cefem-4- karooxilátot kapunk. Kitermelés: 100%.

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (szilika;él, Merck Art 5715; oldószer: acetonitnl és víz •:1 térfogatarányú elegye) Rf = 0,19.

IR spektrum i>max (KBr) cm.1780, 1720,

1625.1520,1485 1300, 1200.

(2) A fentiekben kapott termék 5,95 g-ját elporítjuk, és 150 ml metilén-kloridhoz adjuk. Az oldatn oz jéghűtés közben 5,94 ml tributíl-amint és 12,7 ml dimetil-anilint adunk. Ezután a kapott oldatot —30 °C hőmérsékletre hűtjük, és

8,7 ml propionil-kloridot adunk hozzá. Miután 15 percig —20 — —10 °C hőmérsékleten kevertük, az elegyet —60 °C-ra hűljük. Ekkor 7,29 g foszfor-pentakloridót adunk hozzá egyben, és az

elegyet 50 percig —55 ------50 °C hőmérsékleten

keverjük. Ezután 30 ml izobutanolt adunk a reakcióelegyhez, miközben a belső hőmérsékletét — 55 — —45 °C-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet — 50 °C-ról 20 °C- ra melegítjük fel körülbelül 1 óra alatt, maid 20 X hőmérsékleten fél órán keresztül keverjük, és

30

35

40

45

S0

55

60

65

7. referencia példa

70- Amíno-3-l (imidazoí 1,2-bl piridazinium-1- -in-metül-3-cefem-4-karboidlát-aifíroklorid előnntfia ----------------------------------------------------51,8 g 7/J-[D-5-karboxi-4-fenoxi-karbonil-amino-valeramido]-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karionsav-di-ítributil-amin)-sót, és 14,3 g imidazo-1,2-bjpiriaazint oldunk 300 ml metilén-klorid>an, és a kapott oldatot —50 °C-ra hűtjük. Ehíez 24,0 g etil-O-fenilén-foszfátot adunk, és a reakcióelegyet 2 percig — 50 - — 40 #C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet — 40 °C- ról +10 °C-ra melegítjük fel 2 óra alatt. Eközben csapadék válik ki. A reakcióelegyhez 600 ml metilén-kloridot és 28,6 ml tributil-amint adunk 0 ;C hőmérsékleten, hogy a csapadékot újra feloldjuk, majd 76 ml dimetil-anilin hozzáadása után az elegyet -30 °C-ra hűtjük. Ehhez 52,1 ml propionil-kloridot adunk, és az elegyet 15 percen Keresztül — 20 — —10 °C hőmérsékleten keverjük, majd -55 °C-ra hűtjük. Ehhez 43,7 g foszfor-pentakloridot adunk egyben, és az elegyet 50 percen keresztül — 55 — — 50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 180 ml izobutanolt adunk hozzá, és a belső hőmérsékletet —55 — -45 °C között tartjuk. A hozzáadás befejeződése után az elegyet —50 °C-ról 20 °C-ra melegítjük fel körülbelül 1 óra alatt, majd 20 °C-on 30

Eercig és 0 °C-on 1 órán keresztül keverjük. A ivált csapadékot leszűrjük, háromszor 50 ml metilén-kloriddal mossuk, szárítjuk, így 20,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 94,2%.

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (szilikagél, Merck Art 5715; oldószer: acetonitnl és víz 4:1 térfogatarányú elegye): Rf= 0,14.

8. referencia példa

7^-[2-(5-Amino^2|4-tiadiazol-3-il)-2(Z)- metoxi- im i no-ace t amidol- 3- (3-oxo-but irn-oxi-metill-3-cefém-4-karbonsav előállítása

240 ml diklór-metánban 9,06 g 7/?-amino-3-(3- -oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 28,9 g bisz(tnmetil-szilil)-acetamidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük addig, amíg teljes oldódást nem észlelünk. Ezután jegfürdon hűtjük, és az oldathoz 5,83 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-ecetsavból előállított 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetil-klorid-hidrokloridot és 90 ml diklór-metánban oldott 6,02 g foszfor-pentakloridot adunk, és az elegyet kis ideig keverjük. Az egész elegyet jéghűtés közben 60 percig keverjük, majd a diklór-metánt lepároljuk, és a maradékot metil-etil-kelonban olajuk. Az oldatot vízzel mossuk és megszárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk, dietil-étert adunk a maradékhoz, a kapott finom csapadékot leszűrjük, és így 11,8 g (8z%) cím szerinti vegyületet kapunk.

IRspektrunr (KBr) cm'1: 3300, 3000, 1770,1710,1620,1520,1400,1260,1150,1040. NMR spektrum (d6-DMSO) 6: 2,19 (3H, s),

11