198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198726 B

2

J-4,8Hz), 5,82 (1H, d, d, J = 8Hz és 4,8Hz),

8,00 (2H, széles), 9,48 (1H, d, J - 8Hz).

3. referencia példa

7/H2-(5-am1no-0,4-tiadiazol-3-ill-2(Z)-(ciano-me tőxi- im ino Vacetamidol-3- (3-oTOpbütmF -oxi-metil)-3-ccfem^4-Ícarl^onsavéI55]l(tása

13 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsav,

10,7 g szelén-dioxid és 200 ml dioxán elegyét olajfürdőn melegítjük 90 °C hőmérsékleten 40 percen keresztül keverés közben, Lehűtés után a aioxánt lepároljuk. A maradékhoz 150 ml etilacetátot adunk, maid szűrés után az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 100 ml etanolt, majd keverés közben 3,6 g O-cianometil-hidroxil-amint adunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, és az etanolt csökkentett nyomáson bepárohuk. A maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk fel. Az etil-acetátos oldatot egyszer vízzel mossuk, majd 100 ml 5%-os vizes nátrium-hidrokarbonát oldattal rázzuk ki. A vizes fázist elválasztjuk 150 ml etil-acetátot öntünk rá, és megfelelő Leverés közben foszforsavval megsavany ttjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 30 ml diklór-metánban olajuk. A kapott oldathoz 2,2 g foszfor-penlakloridot adunk jéghűtés közben. 20 perces keverés után a diklor-metánt lepároljuk. A maradékot ismételten feloldjuk 5 ml diklór-metánban, és az egész oldatot egyben 3,1 g 7ß-amino-3-(3-oxibutirH-oxi-metilV •3-cefém-4-larbonsav. 6 ml bisz-(trimetil-szilil)-acetamid és 60 ml uiklór-metán elegyéhez aa-1'uk, maid az elegyet jéghűtés közben 30 percig tévéijük. Ezután a diklór-metánt lepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk fel. A kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson lejpároljuk. A maradékhoz 10 ml jéggel hűtött trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percen keresztül. A reakcióelegyhez ezután 50 ml etilacetátot adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároliuk. A maradékot etil-acetáttal dörzsöljük el, és az oldhatatlan anyagot leszűrve 2 g nyers cím szerinti terméket kapunk. A szűrletet ezután bepároljuk, a maradékhoz dietilétert adunk, és az oldhatatlan anyagokat leszűrve 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍR spektrum vmax (KBr) cm"1: 1780, 1700, 1620, 1400,1360,1310,1140,1040.

NMR spektrum (d6-DMSO) 6: 2,21 (3H, s), 3,44 és 3,68 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,65 (2H, s), 4,79 és 5,10 (2H, ABq, J = 14Hz), 5,11 (2H, s),

5,17 (1H, Ä J = 4,8Hz), 5,85 (1H, d, d, J = 4,8 és 8Hz), 8,16(2H, br.), 9,74 (1H, d, J = 8Hz).

4. referencia példa

Imidazo(l,2-a]piridin-származékokat, imidazo[l,5-a]pirtdin-származékokat és imidazoíl,2- -bjpiridazin-származékokat állítottunk elő a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

.50

55

60

65

szakirodalomban ismertetett módszerek segítségével. [J. Org. Chem. 30, 4081 (1965), J. Org. Chem., 30, 4085 (19650. Heterocyclic Chem., 2, 53 (1965), Tetrahedron, 23, 387 (1967), Tetrahedron, 24, 239 (1968), J.~örg. Chem., 30. 2403 (1965), JTMed. Chem. 12,122 (1969)].

Az új imidazo[l,2-a]ptridin-származékok szintézisét az alábbiakban ismertetjük.

4-1) 6-ciano-imidazo|l,2-a]piridin előállítása

2,6 g 6-karbamoil-imidazo[L2-a]piridin és 30 m! toszfor-oxiklorid elegyét refluxfeitét alatt forraljuk 16 órán keresztül. A foszfor-oxiklorid feleslegét csökkentett nyomáson le pároljuk, és a maradékot jégre öntjük. Az elegyet nátrium-karbonát hozzáadásával semlegesítjük, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson lepárolva 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.

Op.: 166-167 °C.

Elemanalízis a CBH5N3 képlet alapján: számítolt: C: 67,13, H: 3,52, N: 29,35%;

talált: C: 67,37, H: 3,62, N: 28,99%.

4-2) 8-hidroxiimidazo[l,2-a]piridin-hidroklo-rid előállítása

80 ml koncentrált sósavban 5 g 8-benziloxi-imidazo[l,2-alpiridint oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, és bepároljuk. 1-butanol hozzáadása után a vizet azeotróp aesztillációval eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, így 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 153 - 156 ^C.

ÍR spektrum „ (KBr) cm’1: 1670, 1580, 1520,1410, 1320, 1300.

NMR spektrum (d6-DMSO) 6: 1,1-1 A (2H, m), 8,25 (ÍH, d), 8,3 -8,5 (2H, m).

Az új imidazo[l,2-a]piridazin-származékokat a következő módon állítottuk elő:

4-3) 6-etoxi-imidazo[l,2-b] piddoxln előállítása

0,55 g fémnátriumot 30 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz 3 g 6-klór-imidazo[l,2-b]piridazint adunk, és az elegyet refluxfeitét alatt forraljuk 3 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és metilen-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-kiorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárolva 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Op,: 102—103 °C.

NMR spektrum (CDClj) 6: 1,45 (3H, t, J= 7Hz), 4,53 (2H, q, J = 7Hz). 6,63 (1H, d, J - 10Hz), 7,56 (1H, br.s), 7,68 (1H, br.s), 7,74 (1H, d, J = 10Hz).

4 — 4) 6-metil-tio-imidazo[l,2-b]piridazin előállítása

3,1 g 6-klór-imidazo[l,2-bjpiridazin és 5 ml diraetii-formamid oldatához 13 ml 15%-os vizes nátrium-metil-merkaptid oldatot adunk, és az

9