198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198726 B 2 Iáit anion formájában van jelen és az A® szubsztitucns pozitív töltéséhez kapcsolódva belső sót képez. Az (I) általános képletű vegyietekből gyógvászatilag elfogadható sókat ts előállíthatunk. Hyen sók például a szervetlen savakkal képzett addíciós sok. Sóképzésre használhatunk alkálifémeket, például nátriumot. A bázisos sók előállíthatók, ha az (1) általános képlet R3 szubsztituensén savcsoport, például karboxil-csoport van. a savaddícios sók pedig előállíthatók ha az R3 vagy A® bázikus csoportot, például amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-csoportot tartalmaz. A savaddíciós sók továbbá magukban foglalják az (I) általános képlett! vegyületek belső sóit is, amelyek a 4-es helyzetben lévő karboxil és a 3-as helyzetben lévő CHiA® ■ M® csoport között képződnek. Ez utóbbiban Mö jelentése a szervetlen sav anionja, például klorid ion. Amennyiben az (1) általános képletű vegyidet további aminocsoportokat tartalmaz, azok Tehetnek védettek is. Védőcsoportként az ismert és a korábbiakban már felsorolt védőcsoportokat alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek széles antibakteriális hatásspektrummal rendelkeznek és különböző. patogén baktériumok által okozott fertőzések, például légúti- vagy húgyúti fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók embereknél és állatoknál egyaránt. Az (I! általános képletű vegyületek antíoakteriális spektrumára a következők jellemzők: (1) különösen erős hatásúak a különböző Gram-negatív baktériumokkal szemben; (2) erős hatásúak Gram-pozitív baktériumokkal, például Staphylococcus aureus vagy Corynebacterium aipntheriae baktériumokkal szemben; (3) különösen hatásosak olyan Pseudomonas aeruginosa baktériumokkal szemben, amelyekre az ismert cefalosporin-típusú antibiotikumok hatástalanok; (4) erős hatásúak a különböző p-laktamázzal képződő Gram-negatív baktériumokkal szemben, így például a Escherichia, Enterobacter, Serratia vagy Proteus nemzetséghez tartozó baktériumokkal szemben. A Pseudomonas nemzetséghez tartozó baktériumok okozta fertőzés kezelésénél különösen előnyös, hogy az ezek kezelésére korábban használt amino-glükozid antibiotikumokkal (például Amikacin vagy Gentamicin) szemben az (I) általános képletű vegyületek toxicitása embereknél és állatoknál egyaránt sokkal alacsonyabb. Az (I) általános képletű vegyületek közül azok az előnyösek, amelyek képleteben (1) A® jelentése helyettesítetlen imidazol[l,2- -b]piridazinium-l-il-csoport, (2) A® jelentése 1-4 szénatomos alkil-, ciano-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített imidazoí l,5-^piridinium-2-il-csoport, (3) R‘ jelentése amino-csoport, R3 jelentése adott esetben helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, és A® jelentése fluoratommal vagy ciano-csoporllal helyettesített imidazo(l,2-a]piridinium-l-il-csoport. Az íl) általános képletű vegyületeket, valamint sóikat ismert módszerekkel vagy ezekkel analóg módszerekkel állítjuk elő. 1. előállítási eljárás Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 7-amino-származékot, mely képletben Z, R4, R13 és A® jelentése a fentiekben megadott, vagy sóját, illetve észterét egy RbOH általános képletű karbonsav, mely képletben R1 és R3 jelentése a fentiekben megadott, vagy sója reaktív származékával reagáltatunk. Az eljárás során egy (II) általános képletű 7- -amino-vegyületet vagy sóját vagy észterét (amelyeket a továbbiakban egyszerűen csak (II) általános képletű vegyületként említjük) és egy RbOH általános képletű karbonsavat, sóját vagy reaktív származékát reagáltatjuk. Az eljárásban a szabad RbOH karbonsav, sója vagy reaktív származéka a 7-amino-vegyület 7-amino-csoportiát acilezi. Sóként az RbOH általános képletű vegyület szervetlen vagy szerves sóját, így például alkálifémmel (például nátriummal vagy káliummal), vagy alkaliföldfémmel (például kalciummal), vagy trimetil-aminnal, trietil-aminnal, terc-butil-dimetil-aminnal, dibenzil-metil-aminnal, benzil-dimetil-aminnal, N.N-dimetil-anilinnal, piridinnel vagy kinolinnal képzett sóiát használhatjuk. Realccióképes származékok például a következők lehetnek: savhalogenidek (például savkíoridok vagy savbromidok); kevert savanhidridek, így mono-(l-6 szénatomos alkill-karbonsavak kevert anhidridjei, például az R^OH képletű szabad sav és monometil-, monoetil-, monoizo-Kil-, monoizobutil-, mono-tercier-butil-, mounzil-, mono-(p-nitrobenzil)- vagy monoallil-karbonsawal alkotott kevert anhidridjei; 1 — 6 szénatomos alifás karbonsavak kevert anhidridjei (például az RbOH képletű szabad sav és ecetsav, triklór-ecetsav, ciano-ecetsav, propionsav, vaisav, izovajsav, valériánsav, izovalériánsav, pivaloilsaVj trifluor-ecetsav vagy acetoecetsav kevert anhidridjei); 7—12 szénatomos aromás karbonsavak kevert anhidridjei (például az RbOH képletű szabad sav és benzoésav, paratoluolszulfonsav vagy para-klór-benzoésav kevert anhidridjei); szerves szulfonsavak kevert anhidridjei (például az RbOH szabad sav és metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, vagy p-toluolszulfonsav kevert anhidridjei); aktív amidok, például nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek amidjai (például az RbOH sav pirazoual, imidazollaf vagy benzotriazolial képzett amidjai), és ezek a nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek még adott esetben 1—6 szénatomos alkil-, 1-6 szenatomos alkoxi-, oxo-. tioxo- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehetnek. Aktív észter-származékként használhatjuk a p-laktám és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
