198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198726 B 2 pcptidkémia területén használatos észtereket, így például a következőket: szerves foszforsavészter, továbbá p-nitrofenil-, 2,4-dinitro-fenil-, ciano-metil-, pentaklór-fenil-, N-hidroxi-szukcinimid-. N-hidroxi-naftil-imid-, 1-hidroxi-benzotriazol-, 6-klór-l-hidroxi-benzotriazol- vagy 1- -hidroxi-lH-2-piridon-észter. Aktív tioészterként például az aromás heterociklusos tiol-vegyületek észter-származékait használhatjuk, így például a 2-piridil-tio-, 2-benzotiazolil-tiol-észtert, amelyekben a heterociklusos gyűrű még 1 — 6 szénatomos alkil-, 1 -6 szénatomos alkoxi-, 1 — 6 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy halogénatommal még szubsztituálva lehet. A fii) általános képletű 7-amino-vegyületet szabaa formájában vagy sója formájában használhatjuk. A sók lehetnek szerves vagy szervetlen bázissal képzett sók, ammóniumsóK, vagy szerves vagy szervetlen savval képzett addíciós sók. A szervetlen bázisos sók lehetnek például nátrium-, kálium- vagy kalciumsók a szerves bázisos sók lehetnek például trimetil-amin-, trietilamin, tercbutil-dimetil-amin-, dibenzil-metil-amin-, benzil-dimetil-amin-, N,N-dimetil-anilin-, piridinvagy kinolin-sók; a szervetlen savaddíciós sók lehetnek például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok vagy foszfátok; a szerves savaddíciós sók lehetnek például formiátok, acetátok, trifluor-acetátok, metánszulfonátok vagy para-toluol-szulfonátok. A kiindulási RbOH általános képletű vegyületet, sóját vagy reakcióképes származékát ismert eljárásokkal állítjuk elő, és izolálás után reagáltatjuk a 7-amino-vegyülettel, de eljárhatunk úgy is, hogy a vegyületet nem izoláljuk, hanem a kapott reakcióképes származékot közvetlenül reagáltatjuk egy (II) általános képletű 7-amino-vegyüílettel. Ha az RbOH vegyületet a szabad sav vagy sója formájában alkalmazzuk, megfelelő kondenzálószert kell használni, így például N,N’-diszubsztituált karbodiimidet (például N.N’-diciklohexil-karbodiimidet): azolidokat (például N.N’-karbonil-diimidazoíi vagy N,N’-tiokarbonil-diimidazolt): dehidratálószereket (például N-etoxi-karbonií-2-etoxi- 1,2-dihidrokinolint, foszfor-oxi-kloridot vagy alkoxi-acetilént); 2-halogén-piridinium-sót (például 2-klór-piridinium-metu-jodidot vagy 2-fluor-piridinium-metil-jodidot). Azok a reakciók, amelyeknél ezeket a kondenzálószereket használjuk, az RbOH általános képletű karbonsav reakcióképes származékán keresztül játszódnak le. A reakciót általában inert oldószer jelenlétében végezzük, így például éterek (például dioxán, tetrahidroiurán, dietil-éter. terc-butil-metil-éter. di-izopropil-éter vagy etilénglikol-dimetil-éter); észterek (így például etiltormát, etil-acetát vagy n-butíl-acetát); halogénezett szénhidrogének (így például diklór-metán, kloroform, széntetraklorid. triklén vagy 1,2-diklór-etán); szénhidrogének (például n-nexán, benzol vagy toluol); amidok ípéídául formamid, N.N-dimetil-formamid vagy N,N-dimetil-acetamia); ketonok (például aceton, mctil-etil-kelon vagy metil-izoDutil-kelon); vagy nilrilek (például acetonitril vagy proniomtril): továbbá aimetil-szulfoxid, szuliolan, hexametil-foszforamid vagy víz, vagy ezek keveréke, jelenlétében. Az RbOH általános képletű acilező szer, sója vagy reaktív származékának mennyisége általában 1-5 mól, előnyösen 1 - 2 mól, 1 mól fii) általános képletű 7-amino-vegyületre számítva. A reakcióhőmérséklel —80 — +80 #C, előnyösen -40 — +50°C, még előnyösebben —30 — +30 ’C közötti érték. A reakcióidő a kiindulási vegyületek, valamint az oldószer fajtájától és a reakció-hőmérséklettől függően 1 perc és 72 óra közötti, előnyösen 15 perc és 3 óra közötti érték. Amennyiben acilezőszerként savhalogenidet használunk, a reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezzük, a felszabaduló nidrogénhalogenid megkötésére. Erre a célra alkalmas vegyifletek például szervetlen bázisok (például nátrium-hidrogén-karbonát); tercier-aminok (például trietilamin, ciklohexil-dimetil-amin, piridin, lutidin, 7-collidin, N,N-dimetil-anilin, N-metil-piperidin, N-metil-pirrolidin vagy N-metil-morfolin; vagy alkilén-oxidok, például propilén-oxid vagy t piklórhidrin. A (II) általános képletű 7-amino-vegyületet előállíthatjuk például, na (IX) általános Képletű vegyületet - a képletben R5 jelentése hidroxil-, acfl-oxi-, karbamotl-oxi-, szubsztituált karbamoi!-oxi-csoport, vagy halogénatom, a többi szubsztituens jelentése a fenti - vagy sóját egy, az A® csoportoknak megfelelő imidazo-piridinvagy imidazo-piridazin-származékkal vagy sójával reagáltatiuk. A (IX) általános képletű kiindulási vegyületet, vagy sóit ismert eljárásokkal állítjuk elő. A (IX) általános képletű vegyület sói vagy észterei ugyanazok lehetnek, amelyeket a későbbiekben majd a (II) általános képletű vegyületnél felsorolunk. Az R5 acil-oxi-csoport lehet a fentiekben említett acil+-oxi-csoport, például acetoxi-f klór-acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, pivaloiloxi-, 3-oxo-butiril-oxi-, 4-klór-3-oxo-butiril-oxi-, 3-karboxi-propionil-oxi-, benzoil-oxi-. o-karboxi-benzoil-oxi-, o-íetoxi-karbonil-karbamoil)-benzoil-oxi- és o-íetoxi-karbonil-szulfamoil)-benzoil-oxi-csoport. Ha R5 jelentése szubsztituált karbamoil-oxi-csoport, az lehet például metilkarbamoil-oxj- vagy N,N-dimetü-karbamoil-oxi-csoport. R5 helyén a halogénatom lehet például klór-, bróm-vagy jódatom. Az A® csoportnak megfelelő imidazo-piridin- és imidazo-piridazin-származékokat és sóit a későbbiekben részletezzük. Amennyiben a 7-helyzetfl aminocsoport védett, a reakciót a fentiekhez hasonlóan végezzük, majd kívánt esetben a védőcsoportot a reakció végén eltávolítjuk. Az RbOH általános képletű sav sója vagy észtere ismert vagy analóg eljárásokkal állítható elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
