198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 198726 B 2 Elemanalízis a C^HjsI^NaO^Sj • 2H2O képletre: számított: C: 34,57, H: 3,94, N: 17,28%; talált: C: 34,76, H: 3.84, N: 17,18%. A fenti módon kapjuk a következő vegyületet: 7/9-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Zl-2- •metoxi-imino-acetamido]-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karboxilát. IR (KBr) cm1:1760,1665,1600. NMR (d6-DMSO) 6: 4,18 (3H, s), 4,37 (2H, s), 5,30 (1H. d, J - 5Hz), 5,92 (1H, d). Elemanalízis a C^H^NflNaOg^ • 2H2O képletre: számított: C: 33,05, H: 3,63, N: 17,79%; talált: C: 33,09, H: 3,55, N: 17,61%. 5 10 15 pároljuk. A kapott kristályokat leszűrjük. vízzel leöblítjük, difoszfor-pentakloridon csökkentett nyomáson 30 perc alatt megszárítjuk, így 1,10 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, IR (KBr) cm*1:1765,1605,1520,1500. NMR (D,0 + DC1) 6: 3,63 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,26 (3H, s), 5,46 (1H, d, J»5Hz), 5,56 (2H, ABq, J = 15Hz), 6,02 (1H, d, J - 5Hz), 7,47 (1H. d, J = 10Hz), 8,10 (2H, s), 8,35 (1H, d, J = 10Hz). Elemanalízis a Ci9H18N10O5S2 • 7H2O képletre: számított: C: 34,75, H: 4,91, N: 21,33%; talált: C: 34,62, H: 4,71, N: 21,06%. 10. referencia példa Egy 300 ml-es rozsdamentes acél reakcióoszlopot megtöltünk 9,21 g 6-klór-imidazo[l,2-b]piriaazinnal és 150 ml koncentrált vizes ammóniával, majd a reaktor lezárása után 8 óra hosszat 180 "C-on reagáltatjuk. a reakcióelegyet ezután jeges vízzel lehűtjük, és a képződött kristályokat leszűrjük, vízzel leöblítjük, és megszárítjufc. így amido|-3-[(6-amino-imidazo-l-il)-metiil-3-cefem-4 karb-formájában 3,25 g 6-amino-imidazo[l,2-b]piridazint kapunk, op.: 198,5 — 201,5 °C. NMR (d6-DMSQ) 6: 6,27 (2H, br., s), 6,64 (1H, d, J = 10Hz), 7.41 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 10Hz), 7,74 (1H, s). 33. példa 7/H2-f5^amino-l,2,4-tiadiazol-3-ilHZ)-2- -metoxi-imino-acetami (1.2 blpírídazinium oixirát előállítása— 80 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban feloldunk 4,36 g 70-[2-(5-amino-1.2 4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-metoxi-imino-acetamiao]-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karboxilát-nátriumsót és 2,68 g -6-amino-imidazo(l,2-b]piridazint, és keverés és jeges hűtés közben 6,00 g etil-o-fenilén-foszfátot adunk hozzá csepoénként. Az elegyet jeges hűtés közben 2 óra hosszat keverjük, majd szilikagélen (300 g) oszlop-kromatografáljuk. Miután az oszlopot acetonitrillel és acetonitril/víz 7:1 arányú elegyével átmostuk, az eluálást acetonitril és víz 4:1 terfogatarányú elegyével végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és liofilizáliuk, így 3,07 g halványsárga port kapunk, a por télies mennyiségét feloldjuk N,N-dimetilformamidban, és újra oszlop-kromatografáljuk szilikagélen (300 g). Az oszlopot a fenti módon mossuk és eluáljuk. A kívánt vegyületben gazdag frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároliuk és a koncentrátumot XAD-II oszlopon (300 ml) kromatografáljuk. Miután az oszlopot vízzel és -5 térf%-os etanollal mostuk, az eluálást 10 térf%-os etanollal végezzük. Az eluátumot körülbelül a kezdeti térfogat felére bepároljuk, leszűrjük, és a szűrletet kb. 50 ml-re be-20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 34, példa 7^-i2-f5^amiPo-l,2.4-tiadiazol-3-ilV(ZV2-et-oxi-imino-acetamido|-3-t(6-amino-iinidazofl.2-^pTridazinium-l-il)-metiI|-3-cefém-4-karDoxi-latelőállítlsa 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban feloldunk 450 mg 7/J-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-etoxi-imino-acetamido]-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karboxilát-nátriumsót és 268 mg 6-amino-imidazo[l,2-b]piridazint, és keverés és jeges hűtés közben 600 mg etil-o-fenilén-foszfátot adagolunk. Az elegyet 2 óra hosszat jeges hűtés közben keverjük, majd szilikagélen (oO g) oszlop-kromatografáljuk. Miután az oszlopot acetonitrillel és acetonitril/víz 7:1 térfogatarányú elegyével mostuk, az eluálást acetonitril és víz 5:1 térfogalarányú elegyével végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és a koncentrátumot XAD-ll oszlopon (100 ml) kromatografáljuk. Az oszloimt vízzel öblítjük, és 10 téf%-os etanollal eluáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepáruljuk és liofUizáljuk, így 211 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen por formájában. IR (KBr) cm1: 1770,1665,1610,1525,1510. Í1H, d, J = 5Hz) 7,37 (1H, d, J (2H, s), 8,39 (1H, d, J = 10Hz). lOHz), SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás új (I) általános képlclű cefalosporin-származékok. és gyógvászatilag alkalmas sóik előállítására, mely képletben R1 jelentése adott esetben (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal védett aminocsoporl, R3 jelentése adott esetben ciano- vagy karbo élcsoporttal helyettesített 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése S. Rj jelentése hidrogénatom, R13 jelentése hidrogénatom és A® jelentése imidazo-piridiniumil- vagy Imidazo-piridaziniumil-csoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-, 1-4szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomon alk-20
