198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198726 B 2 gén-karbonátul adtunk hozzá, és az elegyet 1 percig kevertük, a fentiekben kapott 2-(5-amino-1.2,4-tiadiazol-3-il)-2('Z)-metoxi-imino-acelilklorid-hidroklorid teljes mennyiségét hozzáadjuk és az elegyet erőteljesen keverjük 20 percig jégnűtés közben. Ezután a reakcióelegyhez 20 ml etil-acciátol adunk, a felső fázist eltávolítjuk, az alsó fázist kétszer 20 ml elii-acetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, és koncentrált sósavval pH= 1-re savanyítjuk, majd 20 ml melil-etil-keton és 10 ml etil-acctát elegyével, majd 10 ml mctil-etil-keton és 10 ml etil-acetát elegyével mossuk. Ezután a vizes fázis pH-ját 3-ra állítjuk be, és MCI gél CHP 20P® (Mitsubishi Kasé, japán) oszlopon kromalografaljuk, először vizet majd vizes acetonitrilt alkalmazva eluálószerként. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot liofilizálva a cím szerinti terméket kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (szilikagél, Merck, Art 5715; oldószer: acetonitril és víz 4:1 térfogatarányú elegye), Rf = 0,26. ÍR spektrum t/max (KBr) cm'1: 1765, 1660, 1610, 1520. 30. példa 7f>-l2-T5^Amino-'1.214-tiadiaz.ol-3-il)-2(Z.)- metoxi- imino-acet a nudo] -3- imidazol^^bTpi-ridaz.ínium-l-il)-metill-3-cefém-4-karboxilat előgTTTtgsi---------------------- ----------------------------------30-1) A 29. példa szerinti eljárási követjük, de 504 mg nátrium-hidrogén-karbonát helyett 606 mg trietil-amint alkalmazunk. A kapott cím szerinti vegyüld IR, NMR spektrum adatai, a vékonvreteg-kromatográfiás Rf értéke és retenciós ideje a 29. példában kapott termékével azonos. 30 — 2) A 29. példa szerinti eljárást követjük, de aceton helyett tetrahidrofuránt alkalmazunk. 30 — 3) A 29. példa szerinti eljárási követjük, de acetonitril helyett acetont alkalmazunk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük. 31. példa Tff-U-T^Amino-l^A-tiadiazol-S-in-^fZ)- me toxi-1 m i no-ace tám ído | -3-1 (i midazóf 1 .Id)! piridazinium-l-n)-metíl1-3-cefem-4-karboxilát előálITtlsi -------------------------------------------------354 mg 7/?-amino-3-[(imidazo[l,2-blpiridazinium-l-ilY-metil]-3-cefém-4-karboxilát-nidroklorid 4 ml uimetil-formamid és 1,11 g tributil-amin elegyében oldunk, majd az oldatot —20 °C hőmérsékletre hűtjük. Ehhez a 29. példa szerinti mennyiségben előállított 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoí-3-ii)-2(Zl-metoxi-imino-acetil-klorid-hidrokloridot adunk, és az elegyet 10 percen keresztül — 20 — —10 °C hőmérsékleten keverjük 10 percig, majd további 10 percen keresztül keverjük -10 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután 60 ml elil-acetátot adunk, maid 2 ml 4 n éteres hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük, 10 ml etil-aceláttal és 20 ml melilén-kloriddul mossuk, majd 5 ml vízben szuszpendáljuk. Az elegy pH-ját 3-ra állítjuk be, és MIC gél CHP-20P® (Mitsubishi- Kaséi, Japán) oszlopon kromalografáljuk. Az oszlopot először vízzel, majd vizes acelonitrillel eluáljuk, a célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és beparoljuk, és a maradékot liofilizalva a cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék ÍR, NMR spektrumának, valamint vékonyréteg-kromatográfiás Rf adatai, és nagynyomású folyadék-kromatográfiás retenciós ideje a 29. példa szerinti termékével azonos. 32. példa 7fl-[2-(5-A minő-1,2,4-iiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxr-imino-acetami3öl-3-[(imidazo|1.2-blpiridazinium-l-il)-metill-3-cefem-4-kárbdxIíát elő- Hitü-----------—---------------------------------32-1) A 31. példa szerinti eljárást követjük, de dimetil-formamid helyett dimetil-acetamidot alkalmazunk így a cím szerinti vegyületet kapjuk, melyet fizikokémaiai mérések alapján azonosítunk. 32-2) A 31. példa szerinti eljárást követjük, de tributil-amin helyett trietil-amint alkalmazunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 9. referencia példa 100 ml diklór-metánhoz. hozzáadunk 1,08 g 2- -(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z')-2-etoxi-imino ecetsavat, 1,03 g diciklonexil-karbodiimidet és 0,765 g 1-hidroxi-benzotriazol-monohidrálot, és az elegyet 2 óra hosszal szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződött kristályokat leszűrjük. Másrészt 1,26 g 7/?-amino-3-hiaroxi-metil-3- -cefém-4-karboxilát-nátriumsót 25 ml N,N-dimeiil-acetamidban szuszpcndálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadjuk a kristályok teljes mennyiségét. A kapott elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 14 óra hosszat 5 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 30 ml vízzel és 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson kb. 10 mi re bepároljuk, és a koncentrátumot szilikagélen (170 g) oszlop-kromatografáljuk. Az oszlopot acetonitrillel történt mosás után acetonitril és víz 4:1 arányú elegyével eluáljuk, az eluátumot csökkentett nyomáson 20 mi re bepároliuk A koncentrátumot XAD-1I (200 ml) oszlop-kromalográfiának vetjük alá. Miután az oszlopot vízzel kiöblítettük, az eluálást 10 térf%-os etanollal végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így színtelen por formájában 1,29 g 7/3-[2-(5-amino-1,2,4- -tiaaiazol-3-il)-(Z)-2-etoxi-imino-acetamido]-3- -hidroxi-metil-3-cefem-4-karboxilát-nátriumsót kapunk. ÍR (KBr) cm'1: 3300,1750, 1670. 1610. NMR (<l6-DMSO) S\ 1,26 (3H, t, J-=7Hz), 3,96 (2H, ABq, J = l2Hz), 4,16 (2H. q, J *= 7Hz), 4,92 (1H, d, J = 5Hz), 5,60 (1H, dd, J» 5,8Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 .50 55 60 65
