198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198726 B

2

IR spektrum (KBr) cm'1: 1770, 1675, 1625, 1510.

NMR spektrum (d^-DMSO) 6: 2,90 (6H, s),

3,3 — 3,85 (6H, m), 4,08 (3H, s), 5,18 (1H, d, J-4,5Ílz), 5,46 (2H. br. s), 5,82 (IH, d,

J-4,5Hz), 7,97 (1H, d, J = 10Hz), 8,27 (1H, br. »), 8,73 (1H, d, J - 10Hz), 8,79 (1H, br, s).

27. példa

7/^-|yr5^Amino-l12|4-tiadia/(d-3-il)-2(Z -mcl()xFimTnq-acetaín{dt)1-3-|í7-metTRn^azo- H.2 blpmdazinium-t-iiVmetul^-cefém^-karbo^ál előáll ft ása

Az 1. példa szerinti eljárást követve 7^-(2-(5- -amino-l,2,4-tiadiazol-3-fl)-2(Z)-meloxi-imino-acetamido]-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-ceféra-4-karbonsavat és 7-raetil-imidazoJl,2-bjpiridazint reagáltatunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a €20^9^0582 • 5 H2O képlet alapján:

számított: C: 38,77, H: 4,72, N: 20,345%;

talált: C: 38,82, H: 4,75, N: 20,32%.

IR spektrum cmax (KBr) cm'1: 1760, 1665, 1610, 1520.

NMR spektrum (d6-DMSO) 6: 2,56 (3H, s),

3,00 (2H x 1/2, ABq, J = 18Hz), 3,86 (3H, s), 4,99 (1H, d, J=4,5Hz), 5,20 és 5,43 (2H, ABq. J - 14Hz) 5,62 (IH, d, d, J = 4,5Hz és 8Hz), 8,09 (2H, br. s), 8,58-8,74 (2H, m), 8,97 (lH.br. s),

9.08 (1H, br. s), 9,42 (1H, d, J * 8Hz).

28. példa

7^-|T:(r5^Amino-l,2|4-liaciiazol-3-il)-2(’Z)-metqxi-imino-acetami&1-3-[(imidäzq|lT2-b)piridazinium-l-il)-metilí-3-cerem-4-karboxíláteI8-UTTtlü

1) 4,14 a 7/Merc-butoxi-karbonil-amino-3-(3- -oxo-butiriT-oxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavat,

4,14 g imidazo|l,2-b)piridazint és 8.28 g nátrium-jodidot adunk 20 ml víz és 20 ml acetonitril elegyéhez, és az elegvet 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten tartiuK keverés közben. Miután hagytuk, hogy szobahőmérsékletre lehűljön, a reakcióelegyet 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot acetonnal és 95%-os vizes acetonnal mossuk, majd a terméket 75%-os vizes acetonnal eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, és a maradékot liofilizálva 1,14 g 7/Merc-butoxi-karbonil-amino-3-[(imidazo[l,2-b]piridazinium-l-il)-metil]-3-cetém-4-karboxilátot kapunk por formájában.

IR spektrum wmax (KBr) cin'1: 1760, 1710, 1610,1520,1385, 1370.

NMR spektrum (d6-DMSO) ff: 1,39 (9H. s),

3.08 és 3,48 (2H, ABq, J - - 18Hz). 4,91 (1H, d, J - 6Hz), 5,1 -5,6 (3H, m), 7,6-8,2 (2H, m),

8,78 (2H, br. s), 9,07 (1H, d, J -4Hz), 9,31 (IH, d, J- 10Hz).

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (Merck, Art 5715: oldószer: acetonitril és víz 4:1 térfogatarányu elegye): Rf- 0,4.

2) 1,45 g 7fl-(terc-butoxi-karbonil-araino)-3- -((imidazo(l,2-b)piridazinium-l-ii)-melil]-3-ceféro-4-karboxilátot adunk 20 ml trifiuor-ccetsavban, és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz 100 ml étert adunk keverés közben. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, így 1,42 g 7/<-amino-3- [(imidazo[l,2-b|piridazinium-l-ill-metil-3-cefem-4-karboxilát-trifluor-acetátot kapunk.

Kitermelés: 95%.

IR spektrum cmax (KBr) cm'1: 1780, 1680, 1525, 1410, 1380.

NMR spektrum (CF3COOD) 6: 3,50 és 3,80 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,51 (2H, br. s), 5,58 és

6,09 (2H, ABq, J = 14Hz). 7,96 (1H, d, d, J = 5Hz és 10Hz), 8,26 (IH, d, J-2Hz), 8,40 (1H, d, J = 2Hz), 8,71 (IH, d, J-lOHz), 9,00 (IH, d, J = 5Hz).

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (Merck, Art 5715; oldószer: acetonitril/hangyasav/víz 3:1:1 térfogalarányú elegye): Rf= 0,5.

3) 20 mldiklór-metánnoz 202 mg 2-(5-amino-l,274-tiadiazol-3-il)-2(Z)-2-metoxi-imino-ecelsavat, 153 mg N-hidroxi-benztriazolt és 206 mg diciklohcxil-karbodiimidct adunk, majd a kapott szuszpenziót 60 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, és a szűrletet 445 mg, 8 ml climelil-acetanudban oldott 7/»-amino-3-[(imidazo[ l,2-b]piridazinium-l-il)-metill-3-cefém-4-karboxilát-trifluor-acetáthoz adjuk, és az elegyel 16 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután 30 ml étert adunk. Miután az éteres fázist dekantálással eltávolítottuk, a maradékot vízben oldjuk, és XAD-2 oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot éterrel eluáljuk, majd 20%-os vizes etanol oldatot alkalmazunk. A célvegyületet tartalmazó eluátumokat bepároljuk, a maradékot liofilizáljuk, így 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

A vegyület IR spektruma a 13. példa szerinti vegyületével megegyezik.

29, példa

7p-[2-í5-Amido-l,2,4-tiadiazol-3-in-2(Z)metoxi-imino-acetamidol-3-J

ridazinium-l-il)-metill-3-ceU

(imidazo

:m-4-kar

loxilát eh

SITÍtSÜT

(1) 3 ml metilén-kloridban oldott 218 mg foszfor-pentakloridhoz 202 mg 2-(5-amino-1,2,4- -tidiazoi-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-ecetsavat adunk - 20 *C-on hűtés és keverés közben, és az eiegyet 1/2 órán keresztül -20 °C hőmérsékleten, maid 2 órán keresztül — 5 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 10 ml hexánnal dörzsöljük el. A csapadékot leszűrjük, így 2- -(5-amino-l,2|4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetil-klond-hidrokloridot kapunk.

(2) 354 mg 7/?-amino-3-[(imidazo[l;2-b]piridazinium-l-il)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-nidrokloridot oldunk 10 ml acetonban és 10 ml vízben jéghűtés közben. Miután 504 mg nátrium-hidro5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

18