198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198726 B

2

no)-acetamido)-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk.

ÍR spektrum _ »ymax (KBr) cm'1: 3250, 2960, 1780,1715,1540,1370,1205,1150,1060.

NMR spektrum (d6-DMSO) 6: 1.43 (9H, s),

1,50 (9H. s), 2.18 (3H, s), 3,41 és 3,65 (2H, ABq, J “ 18Hz), 3,62 (2H, s), 4,66 (2H, s), 4,78 és 5,06 (2H, ABq, J«12Hz), 5,15 (1H, d, J = 4,8Hz és 8Hz), 9,56 (1H, d, J = 8Hz).

iií) A ii) eljárásban kapott vegyidet teljes

mennyiségét 50 ml trifluor-ecetsavhoz adjuk jéghűtőfürdőt eltávolítjuk,

hűtés közben. Ezután a

és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. Miután etil-acetáttal hígítottuk, a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetáttal dörzsöljük el. Az oldhatatlan anyagokat leszűrve 12 g 7/?-[2-(5-amino-l,2,-4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A szűrletbol szárazra párlás után, majd dietil-éter hozzáadása és leszűrése után 5,0 g további cím szerinti vegyületet kapunk.

IR spektrum * i/max (KBr) cm'1: 1760, 1720, 1630,1520,1400,1310,1180,1145.

NMR spektrum (d6-DMSO) í: 2,220 (3H, s),

3,41 és 3,65 (2H, ABq, J - 18Hz), 3,63 (2H, s),

4,65 (2H, s), 4,78 és 5,07 (2H, ABq, J = 12Hz),

5,15 (1H, d, J = 4,8Hz), 5,85 (1H, d, d, J = 4,8Hz és 8Hz), 8,10 (2H, br.), 9(48 (1H, d, J = 8Hz).

iv) 1 g 7/S-l2-(5-ammo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(2Ü)-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3- -oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat, 1 g imidazo[l,2-a]piriaint és 1 g nátrium-iodidot adunk 10 ml acetonitril és 10 ml víz elegvehez, és ezt egy olajfürdőn 1,5 órán keresztül 70 — 75 “C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C2iHi7Ng07S2Na ■ 5 H2O képlet alapján:

számított: C: 42,79, H: 3,08, N: 19,01%;

talált: C: 42.88, H: 3,64, N: 17,55%.

IRspektrum' i/max (KBr) cm'1: 1760, 1600, 1520, 1400,1305,1050.

NMR spektrum (D20) 6: 3,16 és 3,53 (2H, ABq, J = l8Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,8Hz), 5,32 Í2H, br.s), 5,86 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,40-8,80 (6H, m).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

,50

13. példa

7/?-[2-(5-Amino-1.2.4-tiadiazol-3-il)-2(Z)- 55-metoxi-imino-acetam!do|-2-[(imidazo[1.2-Dlpiridazinium-l-ilVmetil|-3-cefém-4-karboxilátelőállítása

El g 7/?-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)- 60

-2(Z)-mctoxi-immo-acetamixo]-2-(3-oxo-butirií -oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat, 1,0 g imidazoll,2-b]piridazint és 1,1 g kálium-jodidot 30 ml 50%-os vizes acetonitrilben oldunk, és az elegyet 2 órán keresztül 60 — 70 °C hőmérsékleten 65

tartjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet szilikagél oszlopon kromatografáljuk acetonnal, majd vizes acetonnal. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomásoii bepároljuk. A maradékot MCI gél CHP20P® gyantán (Mitsubishi Kaséi, Japán) oszlopon kromatografáljuk vízzel, majd vizes alkohollal. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot liofilizálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C19H17N9O5S2 ' 3 H2O képlet alapján:

számított: C: 40,07, H: 4,07, N: 22,13%;

talált: C: 39 75, H: 3,51, N: 21,89%.

IR spektrum _ (KBr) cm'1: 1765, 1660, 1610, 1520.

NMR spektrum (d6-DMSO) 6: 3,03 és 3,44 (2H, ABq, J - 18Hz). 3,86 (3H, s), 4,99 (1H. d, J = 4,5Hz), 5,27 és 5,51 (2H, ABq, J = 14Hz),

5,63 (1H, d, d, J = 4,5Hz és 8Hz), 7,á-8,32 (1H, m), 8,12 (2H, br. s), 8,76 (2H, s), 9,04 (1H, d, J = 4Hz), 9,31 (1H, d, J = 9Hz), 9,44 (1H, d, J = 8Hz).

0x1 műm tlsá

14. Példa

"imjno^acetamidoLhd ^ 1,

im-l-il)-metilél-3-cefém-4-karr)oxilát

Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-et ‘\2-bÍpÍric

Ipíridazielőáüí-7^-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxiimino-acetamido]-3-(oxo-butiriloxi-metih-3- -cefém-4-karbonsavat reagáltatunk imidazo]l,2- -bjpiridazinnal az 1. példa szerinti módon, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C20H19N9OJS2 • 4 H20 képlet alapján:

számított: C: 39,93, H: 4,52, N: 20,95%

talált: C: 40,35. H: 4,68, N: 20,68%

• ÍR spektrum i/max (KBr) cm'1: 1770, 1670, 1610, 1520.

NMR spektrum (d6-DMSO) 6: 1,20 (3H, t, J = 7Hz), 3,03 és 3,44 (2H, ABq, J - 18Hz), 4,13 (2H, q, J = 7Hz), 4,99 (1H, d, J - 4,5Hz), 5,28 és

5,52 72H, ABq, J = l4Hz), 5,65 (1H, d, d, J = 4,5Hz és 8Hz), 7,8-8,2 (1H. m), 8,75 (2H, s), 9,05 (1H, d, J = 4Hz), 9,28 (1H, s), 9,43 (1H, d, J = 8Hz).

15. példa

7ff-[2-(5^Amino-1.2)4-tiadiazol-3-in-2(Z)- metoiü-imino-acetamido 1 -3-1(8- metil-imidazo-H.2-blpiridazinium-l-il)-metill-3-cefém-4-karboxHát előállítása-------Az 1. példa szerinti eljárást követve 7/3-[2-(5- -amino-l,2,4-tiadiazol-3-fl)-2(Z)-metoxi-imino-acetamiao]3-(3-oxo-butiriloxi-metil)-3-cefém-4- -karbonsavat reagáltatunk 8-metil-imidazo[l,2- -blpiridazinnal, így a cím szerinti terméket kapjuk.

Elemzési eredmények a C20H19N9O5S2 * 4 H20 képlet alapján:

számított: C: 39,34, H: 4,62, N: 20,64%,

talált: C: 39,48, H: 4,92, N: 20,74%.

15