198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198726 B

2

J - 4,5Hz és 8Hz), 7,64 - 7,88 (1H, m), 8,04 (2H, br.s) 8,00 - 8,48 (1H, m), 8,92-9,12 (2H, m),

9,42 (1H, d, J = 8Hz), 9,47 (1H, s).

9. példa

7/?-|2-f3-Amino-l,2.4-úadiazol-3-il)-2(Z)-ciano-mejo)a-imino-acetamido|-3-|(6-cia'no-ímidazoJl,2-ajpiridinium-l-ilVmetill-3-cefém7y karboxilátelőállítása

A 3. referencia példában kapott terméket és 6-ciano-imidazo[l,2-a]piridint reagáltatunk az 1. példa szerinti módon, Így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a CjsH^N^sS^ • 4,5 H2O képlet alapján:

számított: C: 42,85, H: 4,07, N: 19,56%

talált: C: 42.68, H: 4,01, N: 19,51%.

IR spektrum j/mju (KBr) cm'1: 3400, 2250, 1760,1670, 1650, 1610, 1530.

NMR spektrum (d6-DMSO) í: 2,96 és 3,46 (2H, ABq, J = 16Hz), 5,01 (1H, d, J = 5Hz), 5,02 (2H, s), 5,27 és 5,53 (2H. ABq, J = 15Hz), 5,64 (1H, d, d, J = 5Hz és 8Hz), 8,2-9,0 (4H, m),

8,22 (2H, br. s), 9,66 (1H, d, J = 8Hz), 9,77 (1H, br. s).

10. példa

7^-(2-(5^Amipo-1.2.4-tiadiazol-3-il)-2(Z)metoxVimino-acctamídol3-[(6-ciano-imidazoi.2-alpiridinium-l-il) metiff-3-ceíém 4-karböxi-Bulii

Az 1. referencia példában kapott terméket és 6-ciano-imidazo[l,2-a]piridint reagáltatunk a 2. példa szerinti módon, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények C21H17N9O5S2 * 3H2O képlet alapján:

számított: C: 42,49, H: 3,91, N: 21,24%:

talált: C: 42.56, H: 3,67, N: 21,01%.

IR spektrum i/max (KBr) cm'1: 3450, 2250,

1760,1600,1520.

NMR spektrum (dA-DMSO) 6: 2,98 és 3,46 (2H, ABq, J = 16Hz), 3,86 (3H, s), 5,00 (1H. d. J = 5Hz), 5,28 és 5,54 (2H ABq, J = 15Hz), 5,64 (1H, d.d, J - 5 és 8Hz), 8,11 (2H, br. s), 8,5-9,0 (5H, m), 9,44 (1H, d, J = 8Hz), 9,78 (1H, br. s).

11. példa

7/?-|2-(3^Amino-1.2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)karro?d-metoxí-ímino-acetamido)-3-[(6-cianoimidazptl.2-alpiridinium-í-il)-metü|-3-cefém-4- karboxilát monomátrium-só előállítása

1 g 7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-oxo-butiril-oxi-metin-3-cefém-4-karbonsavat, melyet a

12. példa iii) lépésében kaptunk, és 1 g 6-ciano-imidazo[l,2-aJpiridint, valamint 1 g natrium-jodidot adunk 15 ml acetonitril és 15 ml víz elegyéhez, és az elegyet egy olajfürdőn 70 - 75 °C nőmérsékleten tartjuk 1,5 órán keresztül keverés közben. A reakcióelegyet etil-acetáttal rázzuk ki, a vizes fázist elválasztjuk, csökkentett nyomáson

5

10

15

20

25

30

35

40

45

55

60

65

bepároljuk, és szilikagél oszlopon acetonna, majd acélon és víz 7:3 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot liofilizáljuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C22H16N907SjNa • 5 H2O képlet alapján:

számított: C: 37,99, H: 3,77, N: 18,12%;

talált: C: 38,18, H: 3,33, N: 17,15%.-ÍRspektrum i/max (KBr) cm'1: 2240, 1760, 1600, 1520,1400, 1360,1045.

NMR spektrum (D20) 5: 3,16 és 3,59 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,24 (1H, d, J-4,8Hz). 5,38 (2H, br. s), 5,86 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,2 -9,0 (4H, m), 9,8 (1H, br. s).

12. példa

72-Í2-(5-Amino- 1,2,4-tiadiazol-;

3-il);,

2(ZV

-karboxi-metoxi-imino-acetamidol-3-|(i

midazo-U-a

ilpiridinium-l-il)-metill-3-cel

tém-4-karboxilát el

Mintása

i) 13 g 2-(5-amino-1.2,4-tiadiazol-3-ilj-ecetsavból és 10,7 g szelén-dioxidból a 3. példához hasonló módon 2-(5-terc-butoxi-karboml-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-oxo-ecetsavat állítunk elő, majd ezt 100 ml etanolban oldjuk, és jéghűtés közben 6,2 g O-terc-butoxi-karbonil-metiY-hidroxil-amint (melyet 14 g N-terc-butoxi-karbonil-metoxi-ftálimidból és 2,3 g metil-hidrazinból állítottunk elő) adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Ezután az etanolt lepároliuk, a maradékot etilacetáttal és vízzel rázzuk ki. A szerves fázist elválasztjuk, és vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk, a vizes fázist 1 n sósav oldattal savanyítjuk meg, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután lepároljuk, és a maradékot hexánból átkristályosítva szűrés és szárítás után 11 g 2-(5-terc-butoxi-karbqnil-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-(terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino)-ecetsavat kapunk. Op.: 128 °C (bomlik).

NMR spektrum (CDC13) 6: 1,43 (9H, s), 1,55 (9H. s), 4,73 (2H, s).

iij Í00 ml diklór-metán és 13 g 2-(terc-butoxi-karDonil-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-(tercbutoxi-karbonil-metoxi-imino)-ecetsav oldatához 7 g foszfor-pentakloridot adunk, és az elegyet 20 percig keverjük jéghűtés közben. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékhoz hexánt adunk, majd az oldószert ismét lepároljuk. A maradékot 5 ml diklór-metánban oldjuk Tel, és a kapott oldatot jéghűtés közben 10 g lß-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefem-4- karbonsav és 16 g N,0-bisz-(trimetil-szilil)-acetamid 200 ml diklór-metánban való reakciójából származó oldathoz adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároliuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk fel, az oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot hexánnal dörzsöljük el.

14