198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198726 B

2

(2H, q, J = 7Hz), 5,01 (1H, d, J=4,8Hz), 5,42 (2H, br. s), 5,66 (1H, d, d, J = 8Hz és 4,8Hz), 7,50 (t, J * 7Hz), 8,00 (l, J = 7Hz), 8,40-7,00 (m) és 8,98 (d, J = 7Hz), (teljes 6H), 9,42 (1H, d, )~8Hz),8,16(2H,s).

4* példát

7^^-(5-AmÍDO-1.2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamido|-3-|(6-klór-imidazoH.2-a|piridinium-1 - il) - me t il 1 -3-cefém-4-karboxilat előállítása

7^-[2-(5-aroino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamido]-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat és 7-klór-imidazo[l,2- -ajpiridint reagáltatunk az 1. példa szerinti módon, így a dm szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C21H19CIN3O5S2 • 3 H20 képlet alapján:

számított: C: 40,88, H: 4,08, N: 18,16%;

talált: C: 40,85, H: 3,97, N: 18,01%.

IR spektrum i/max (KBr) cm'1: 3300, 3150, 1780,1630,1620,1520,1390,1040.

NMR spektrum (dfi-DMSO) 6: 1,11 (3H, t, J - 7Hz), 2,99 és 3,44 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,13 (2H, q, J = 7Hz), 5,00 (1H, d, J =4,8Hz), 5,27 és

5,49 (2H, ABq, J = 14Hz), 5,66 (1H, d, d, J = 8Hz és 4,8Hz), 8,00-8,66 (m) és 9,30 (s) (teljes 5H), 9,42 (1H, d, J = 8Hz).

5. Példa

7^-[2-(5-Amino-1.2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamido|-3-|3-(dimctil-amino-met- Il)-imidazoll.2a|pindinium-l-il)-mctill-3-ce- Km-4-karboxilát előállítása

7^-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamido]-3-(3-oxo-butiril-oxi-met- U)-3-cefém-4-karbonsavat és 3-(dimetil-amino-metil)-imidazo[l,2-a]piridint reagáltatunk az 1.

Eélda szerinti módon, így a cím szerinti terméket apjuk.

Elemzési eredmények a C24H27N9O5S2 * 3 H2O képlet alapján:

számított: C: 45,06, H: 5,20, N: 19,71%;

talált: C: 45.18, H: 4,68, N: 19,57%.

IR spektrum omax (KBr) cm'1: 1770, 1660, 1615,1530.

NMR spektrum (d6-DMSO) í: 1,26 (3H, t, J-7Hz), 2,90 (3H, s), 2,98 (2H, s), 4,17 (2H, q, J-7Hz), 5,06 (2H, br. s), 5,19 (1H, d, J-4,5Hz), 5,68 (1H, d, d, J = 4,5Hz és 8Hz),

6,96 - 7,56 (2H, m), 7,54-7,76 (1H, m),

7,84 - 8,00 (1H, m). 8,10 (2H, br. s), 8,76-9,00 (1H, m), 9,48 (1H, a, j = 8Hz). .

6. példa

7/H 2-f 5-Amino-1,2,4-1 iadiazol- 3- il) - 2( Z)-metoxi-imino-acetamídol-3-t(imidazó[1.2-blpix "ém

ridazinium-l-Íl)-metil|-3-ceíém-4-karboxílát--hidroklonJ előállítása

130 mg 7/?-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)(Z)-metoxi-imino-acetamidol-3-[íimidazo[l,2- -b)piridazinium-l-il)-metil]-3-cefem-4-karDoxi-2-5

lát és 0,4 ml víz oldalához 200 pl 1 n sósav oldatot adunk. A kapott elegyhez 20 ml acetont adunk, és az elegyet 5 percig keverjük- A kivált csapadékot leszűrjük, kis mennyiségű acctonnal mossuk, és megszorítva a cím szerinti vegyületet kanjuk.

IR spektrum i/max (KBr) cm'1: 1780, 1675,

1620, 1520, 1450, 1380,1220.

10 7, példa

7^-f2-(5-Amino-l,2.4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-cian()-metiloxi-imino-acetamidol-3-[imíaazo[1.2-iT-piridinium-l-il)-metill-3-cefém-4-karboxilát

eloUítása

15 A 3. referencia példában kapott 7/? l2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-ciano-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-oxo-butiril-oxi-melil)-3-ccfém-4-karbonsav 2 g-iát, 2 g imidazo[1,2-a]piridint és 2 g nátrium-joaidot 20 ml vizes acetonitril- 20 ben oldunk, és az elegyet olajfürdőn 75 °C hőmérsékleten tartjuk 60 percig keverés közben, majd engedjük, hogy lehűljön. A reakcióelegyhez 50 ml etil-acelatol adunk ezután, majd kirázás után a vizes fázist elválasztjuk és bepároljuk. 25 A maradékot egy XAD —2 oszlopra visszük feL és először vízzel, majd 20%-os vizes etanollal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk, és leszűrjük, hogy némi oldhatatlan anyagot eltávolítsunk. A szűrletet 30 liofilizáljuk, és a kapott terméket kis mennyiségű vízben oldjuk fel, majd szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot acetonnal mossuk, majd a kívánt terméket aceton és víz 7:3 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti 35 vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot liofilizálva a cím szerinti vegyületet lapjuk.

IR spektrum I'm«* (K®r) Cm. 3100, 1760, 1605, 1520, 1380, 1040, 1010, 760.

40 NMR spektrum (D20) á: 3,16 és 3,53 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,15 (1H, d, J = 4,8Hz), 5,31 (2H, br.s), 5,82 (1H, d, J=4,8Hz), 7,40 - 7,80,

7,90 - 8,30 és 8,60 - 8,80 (6H, m).

45 8. példa

7^-|2-(5-Amino-1.2.4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamidoV3-l(3-ciano-imíaazoíl,^~ al-pirídinium-l-Íl)-metill-3-cefém-4-karboxuát előállítása 50

7j9-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamidoj-3-(3-oxo-butiril-oxi-metilV3-cefém-4-karbonsavat és 3-ciano-imidazo(í,2-a]piridint reagáltatunk az 1. példa szerinti 55 módon, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C22H19N9O5S2 • 3 H20 képlet alapján:

számított: C: 43,49, H: 4,15, N: 20,45%;

talált: C: 43,58, H: 3,59, N: 20,38%.

60 IR spektrum Umax (Kin) cm'1: 2245, 1770,

1680,1640,1610,1510.

NMR spektrum (tL-DMSO) 6: 1,20 (3H, t, J = 7Hz), 3,01 (1H, ABq, x 1/2, J = 18Hz), 4,12 (2H, d, J = 7Hz), 4,98 (1H, d, J = 4,5Hz), 5,33 és 65 5,58 (2H, ABq, J = t4Hz), 5,65 (1H, d, d,

13