198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198726 B

2

-9fK) és 3,65 (2H, ABq, J - 18Hz), 3,63 (2H, s),

3,95 (3H, s), 4-78 és 5,09 (2H, ABq, J - 14Hz),

5,14 (1H, d, J - 4,8Hz), 5,84 (1H, dA J = 8Hz és 4,8Hz), 8,11 (2H, br.), 9,59 (1H, d,J = 8Hz).

1. példa

7^-[2-('5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-nV2('Z)-etoxj-imino-acetamidol-2-1 (6-ciano- Imidazol 1,2- -alpiridinium-l-iI)-metili-3-cefein-4-karboxuát előállítása 10

30 ml acetonitril és víz 1:1 arányú elegyében

2,3 g 7/J-[2-(5-amino-l,2,4-üadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamido]-3-(3-oxo-butiriloxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat, 1,79 g 6-ciano-imid- 15

azo|l,2-a]piridint és 2,2 a káhum-jodidot oldunk, és a reakcióelegyet 60 — 70 °C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 100 ml acetonitril hozzáadásával meg- 20 szilárdítjuk. A kapott port leszűrjük, és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az acetonitril és víz 7:3 térfogatarányú elegyével eluált frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot liofilizáljuk. A kapott szilárd anyagot 5 ml 25

vízben oldjuk, és egy MCI GEL CHP20P® oszlopon (150 — 300 mesh: Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japán) kromatografáljuk eluensként víz és etanol elegyét alkalmazva. A víz és etanol 85:15 térfogatarányú elegyével eluált 30

frakciókat csökkentett nyomáson Bepároljuk, a maradékot liofilizáljuk, így 0,27 g cím szerinti terméket kapunk.

Elemzési eredmények a C22H19N9O5S2 • 4 H2O képlet alapján: 35

számított: C: 42,24, H: 4,35, N: 20,15%;

talált: C: 42,12, H: 3,90, N: 19,97%.

IR spektrum j/max (KBr) cm1: 2250, 1760,

1620, 1525.

NMR spektrum (d6-DMSO) 6: 1,19 (3H, t, 40 J = 7Hz), 2,98 és 3,44 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,12

Í2H, q, J = 7Hz), 5,00 (1H, d, J = 5Hz), 5,1 - 5,6 2H, m), 5,66 (1H, d, d, J = 5Hz és 8Hz), 8,10 2H, br. s), 8,2-9,0 (4H, m), 9,42 (ÍH, d,

*= 8Hz), 9,76 (1H, br. s). 45

2, példa

Tg-fS-fB-Amino-l^A-tiadiazol-S-ilVjKZ)-metoxi-imino-acetamído|-3-[imiazolí,2y 50

-a]pirídinium-l-il)-metil|-3-cefém-4-karboxilát il&llításá---------- ----------------------------i) 3 g 7/3-[2-(5-terc-butoxi-karbonil-amino-l,-2,4-tiadiazol-3-i))-l(Z)-metoxi-imino-acetami- 55

do]-3-(3-oxobutiril-oxi-metin-3-cefém-4-karbonsavat 3 g kálium-jodidot és 3 g imidazo[l,2-a]piridint az 1. példa szerinti módon reagáltatunk.

Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist elválasztjuk és XAD-2® oszlopon 60

kromatográfiásan tisztítjuk vizet alkalmazva eluensként. Az eluált reakcióterméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél:

40 g; eluens: aceton és víz 6:4 térfogatarányú elegye) . így 290 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 65

Elemzési eredmények a C2oHi8N8OjS2 • 4 H?0 képlet alapján: számított: C: 40,95, H: 4,47, N: 19,10%; talált: C: 41.15. H: 4,23, N: 18,54%.

IR spektrum- f „ (KBr) cm'1: 1770, 1620, 1530,139Ö, 1Ö45, iW -NMR spektrum (dö-DMSO) fi: 2,96 és 3,42 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,86 (3H, s), 4,98 (1H. d, J = 4,8Hz), 5,26 és 5,48 (2H, ABq, J-14HzV

5,62 (1H, d, d, J = 8Hz és 4,8Hz), 7,40-7,60 (1H, t), 7,86-8,20 (3H, m), 8,34 - 8,76 (3H, m), 8,86-9,00 (1H, d,), 9,43 (1H, d, J = 8Hz).

Az XAD-2® oszlopról további reakcióterméket eluálunk 50%-os etanolt alkalmazva eluensként (szilikagél oszlop: 40 g‘ eluens: aceton és víz 6:4 térfogatarányú elegye). Az elució végén 240 mg 7/y-[2-f5-terc-butoxi-karbonil-amino-1.2,4-tiaaiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetamido]-[(imidazo[l,2-a]piridinium-l-il)-metiI]-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.

IR spektrum t/max (KBr) cm'1: 1775, 1620, 1530, 1380,1160, 1045, 770.

NMR spektrum (D2Ü) fi: 1,50 (9H, s), 3,15 és

3,55 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,08 (3H, s), 5.23 (1H, d, J = 4,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,09-8,20 (7H, m), 8,66 (1H, d, J = 8Hz).

ii) Az előző eljárásban kapott 7/?-[2-(5-tercbutoxi-karbonil-amino-l,2.4-tiadiazol-3-il)-2- (Z)-metoxi-imino-acetamiao]-[(imidazo[l,2-alpiridinium-l-il)-metil)-3-cefem-4-karboxilát 240 mg-jához 2 ml trifluor-ecetsavat adunk jéghűtés közben. Ezután a jégfürdőt elvesszük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, maja etil-acctátot adunk hozzá. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk fel, és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonatlal jéghűtés közben semlegesítjük, majd XAD-2 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk 20%-os etanolt alkalmazva eluensként. Az eluált frakciókat további oszlopkromalográfiás tisztításnak vetjük alá (szilikagél: 40 g; eluens: aceton és víz 6:4 térfogatarányú elegyel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat beparoijuk és liofilizáljuk, így 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

3. példa

7^-[2-(5-Amino-1.2.4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxí-imino-acetamidoj-3-| imidazof 1.2-ajpiridinium-l-il)-metill-3-cefém-4-karboxÍlát előállítása'

A 7/3-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamidoJ-3-í3-oxobuliril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat és imidazo[l,2-a|piridint reagáltatunk az 1. példa szerinti módon, így a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.- Elemzési eredmények a C21H20N8O5S2 • 4 H20 képlet alapján:

számított: C: 42,00, H: 4,70, N: 18,66%;

talált: C: 42,25, H: 4,25, N: 18,44%.

1 spektrum (KBr) cm. 1770, lélO,

1530,1390,1360,1040.765.

NMR spektrum (tL-DMSO) fi: 1,20 (3H, t, J - 7Hz), 3,02 és 3,44 (2H, ABq, J - 18Hz), 4,12

12