198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására
1 HU 198725 B 2 ténő addícióiára, és kívánatos, hogy inkább egy (XXI) általános képletű vegyületel, mint egy ÍXXIA) általános képletű vegyületel kapjunk. Az R14 csoport megválasztása annyiban nem kritikus jellegű, hogy a D3 lépésben eltávolítjuk. Kritikus azonban annak biztosítása szempontjából, hogy a (XXI) általános képletű, kívánt vegyüld képződjék. Ha a kívánt R3 szubsztituens hidrogénatom, akkor az R34 csoport például célszerűen hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, organo-szilil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport [például trimetil-sziliK (triklór-etoxi)karbonil-, metoxi-karbonil-, (trifluor-eloxi)karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport] lehet. Egyéb R 4 csoportok a jártas szakember számára a fentebb idézett közleményekből nyilvánvalók. E reakciót célszerűen úgy játszathatjuk le, hogy a penám-szulfoxidot az acetilénvegyületieí 50- 150 °C, előnyösen 80-120 °C hőmérsékleten melegítjük. Egyes esetekben szükségessé válhat a nitrogén-szubsztituensben létrehozott kettős kötés izomerizálása, amelyet célszerűen bázissal (például trietil-aminnal) —50 0 és +50 °C, előnyösen 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten végzünk. A D2 lépésben a (XXI) általános képletű azetidinon-szulfoxidot a megfelelő (XXII) általános képletű redukált származékká alakítjuk. Ezt célszerűen ismert módon végezzük, például úgy, hogy foszfor(lII)-vegyülettel szerves oldószerben (például foszfor-tribromiddal dimetil-formamidban, —20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Az így kapott (XXII) általános képletű közbenső terméket ezután a D3 lépésben ozonilízisnek vetjük alá, ennek során kiküszöbölődik az R14 csoport, és egy (XXIII) általános képletű, oxálimiu közbenső termék képződik. E reakciót előnyösen a Cl lépésre leírt módon hajthatjuk végre. A (XXIII) általános képletű oxálimid-vegyületet elkülönítés vagy tisztítás nélkül - a D4 es D5 lépésben — a kívánt (IC) általános képletű halogén-penem-származékká alakítjuk. A D4 és D5 lépéseket a 2.144.743A. számú publikált nagy-brilanniai szabadalmi bejelentésben közölt módszerrel végezhetjük; célszerűen az oxálimidvegyületet valamilyen szerves foszfor(III)-vegyülettel (például Inmetil-foszfittal, trietil-foszfittal, tetraetil-pirofoszfittal vagy metil-difenil-foszfonittal, amelyet célszerűen 0-150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, s így közvetlenül az (IC) általános képletű hakigén-penám-származéknoz jutunk. Bár e reakció a (XVIII) általános képletű foszforánvegyületen halad át, ezt a vegyületet nem kell elkütonítenünk? s így a két lépést egyetlen reakciónak tekinthettük. Az E reakcióút a D) reakcióul változata, aminek útján az El lépésben a (XXIV) általános képletű új közbenső termékeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (XIX) általános képletű vegyületet [amelyet a B) reakcióúton állítunk elő) megfelelő anhidriddcl (például hangvasav-ecetsav-anhidriddel, ha R3 hidrogénatom) foszfor)IIíj-vegyület (előnyösen trifenil-foszfin) jelenlétében, — 50 “C és + 20 ° közötti hőmérsékleten, protonmentes oldószerben ( például diklór-mctánban), adott esetben valamilyen bázis [például 4-(dímetil-amino)-piridin[ jelenlétében reagáltatunk. Ezután a (XXIV) általános képletű közbenső terméket elkülönítés vagy tisztítás nélkül az E2 lépésben ozonolízisnek vetjük alá (célszerűen a Cl lépésre vonatkozó leírásunk szerint), s így egv (XXIII) általános képletű oxálimid-származéíchoz jutunk, amelyet a D4 és D5 lépésekben alakítunk tovább. Az A) —E) reakcióutak bármelyikén kapott (IC) általános képletű 6-halogén- vagy 6,6-dihalogen-penemszármazék feldolgozható, elkülöníthető és tisztítható bármilyen szokásos módszerrel, például oldószeres extrakcióval, savval (ásványi vagy szerves savval, például citromsavval) végzett mosás útján, bázissal (például nátrium-hidrogén-karbonáttal), vízzel vagy telített konyhasóolaattal való mosás segítségével, kromatográfiával és/vagy kristályosítással. Az (IC) általános képletű vegyületek egymásba átalakíthatok, azaz egy (IC) általános Képletű vegyület átalakítható egy másik (IC) általános képletű vegyületté. Közelebbről, egy (IC) általános képletű 6-a-halogén-penem-származék epimerizálható egy (IC) általános képletű 6-/?-haíogén-penem-szárma/ékká, célszerűen bázisos körülmények között, például DBU jelenlétében. Eljárhatunk úgy is, nogy egy (IC) általános képletű 6-monohalogén-penem-származékot (ahol Y1 hidrogénatomot jelent) halogénezünk, így a megfelelő 6,6-dihaiogén-penem-származéKnoz jutunk. A 6-bróm-penem például így alakítható 6,6-dibróm-penem-származékká. Egy (IC) általános képletű vegyületben lévő Rx karboxil-védőcsoport eltávolítható, és így a szabad savat, karbonsav-észtert vagy karbonsavsót ismert módon előállíthatjuk, amennyiben ez a 6-halogén-csoport(ok)-kaI összeegyeztethető. Az (IC) általános képletű vegyületek hasznos közbenső termékek az (A) általános képletű 6- (szubsztituált metilén)-penem-származékok előállítása során; erre a célra a következőkben az F) reakcióút szerint alakítjuk tovább. Ebben az esetben az Rx karboxil-védőcsoportot az (IC) általános képletű halogén-pcnem-származékban célszerűen megtartjuk. Az (F) reakcióvázlat szerint az (IC) általános képletű 6-halogén-penem-származekot az FI lépésben egy (XXV) általános képletű, R -CHQ összetételű vegyülettel reagáltatnatjuk, ahol R12 jelentése a fentiekben meghatározott. így egy "(ID) általános képletű penem-halogénnidrinszármazékot kapunk, amelyben Z hidroxilcsoportot jelent. E reakciót célszerűen valamilyen bázis, előnyösen erős, nem-nukleofil bázis jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázis e célra például a lítium-amid, a bisz(trimetibszilil)amid, lítiumdiciklohexií-amid, lítium-diizopropil-amid, lítiam-2,2,6,6-tetrametil-piperidid, lítium-difenilamid és a butil-lítium. E reakcióhoz célszerűen protonmentes szerves oldószereket (poláris vagy nempoláris oldószereket), például tetrahidrofuránt, toluolt, di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
