198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására
1 HU 198725 B 2 metoxi-etánt, dimetil-formamidot vagy ezek keverékeit alkalmazzuk. E reakciót célszerűen —100 °C-tól a környezet hőmérsékletéig terjedő tartományban, előnyösen - 85 °C és 0 °C közötti, különösen - 85 *C és 40 °C közöli hőmérsékleten hajtjuk végre. A (XXV) általános képletŰ aldehid és a bázis tetszőleges sorrendben adható a halogén-penem-szarmazékhoz. Ha az (ID) általános képletŰ halogdnhidrin pencmszármazékot — ahol Z jelentése hidroxilcsoport — izolálni kívánjuk, akkor a reakcióelegyet célszerűen protikus (protontartalmú) oldószer hozzáadásával — például valamilyen savval, így ecetsavval, citromsavval vagy vízzel — elbontjuk. A reakcióelegyhez acetil-kloridot vagy ecetsav-anhidridet adva olyan (ID) általános képletű penemszármazékokat állíthatunk elő ahol Z acetoxicsoportot jelent. Ha az (IC) általános képletű 6,6-dihalogén-penem-származékot alkalmazzuk, akkor az FI lépést fém-halogén kicserélődés útján hajthatjuk végre Grignard-reagens vagy valamilyen alkil-lítium vegyület használatával [lásd az 0.150.984A (Pfizer), számú publikált európai szabadalmi leírást, 24 — 26. olu.], és izolálás után az így kapott terméket ismert módon, megfelelő reakciópartnerrel reagáltathatjuk. Az (ID) általános képletű vegyület -COiR* védett KarDoxilcsoportját ismert módon szabad savvá, karbonsavsóvá vagy R_ csoportot tartalmazó karbonsav-észterré alakítjuk. Az (ID) általános képletű vegyületek a C —6 és C — 8 helyezetek vonatkozásában négy izomer alakban lehetnek — amint már előzőleg említettük — és a sztereokémiái jelleg befolyásolhatja a következő reakcióban képződő izomerek arányát. A fentebb leírt reakcióutak egyik lényeges előnye abban áll, hogy — az A) — E) reakcióutak bármelyikén jutunk a kiinduló anyagként használt penicillintől vagy 6-amino-pemcillánsavtól (a 6 —APS-től) az (IC) általános képletű halo-Sén-penem származékhoz, majd az F) reakciósor lián a 6-(szubsztituált raetilén)-penem-származék végtermékhez, a penám/penem gyűrűrendszer C —5 helyzetében a sztereokémiái felépítés a reakciósor teljes egészében változatlan marad. E helyzetben az előnyös sztereokémiái felépítést a (C) és (IA) általános képlet mutatja, és ez megfelel a természetes forrásból kapott penicillinek sztereokémiái szerkezetének. A 6-(szubsztituált metilénVpenem-származékok új 6-halogén- és 6,6-dihaíogén-penem-származékok útján történő előállítására leírt reakcióutak tehát azt az előnyt biztosítják, hogy a természetes térbeli szerkezet (sztereokémiái) megmarad, és nincs szükség a C — 5 izomerek elválasztására. E reakciósorok továbbá azért előnyösek, mert könnyen elérhető kiinduló anyagokat alkalmaznak, és a Eenemszármazékok egyéb előállítási módszereiez viszonyítva aránylag kevés reakciólépésből állnak. Az (I) általános képletű vegyületeket célszerűen kristályos formában állítjuk elő (ezek lehetnek nemhidratáltak, hidratáltak vagy szolvatáltak). E vegyületeket célszerűen legalább 25 tömeg^ — 98 tömeg%-os tisztasággal kapjuk, bár a közbenső termékekként alkalmazott vegyületek tisztasága általában kevésbé kritikus jellegű, mint a gyógyászati alkalmazásra szánt végterméké. Ha a találmány szerinti vegyületek erre megfelelő szubsztituenseket tartalmaznak, akkor iker ionos formában lehetnek. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban i észlelésen ismertetjük. A példákban a reakciólépéseket és a vegyuleteket ugyanolyan betűszimbólumokkal és számokkal jelöljük, mint az A) - F) reakcióvázlatokban. A római számok az általános képletekre vonatkoznak- az arab számok egyedi (egyes) vegyületeket jelentenek. A példákban leírt vegyületek általános képletében — ha erre vonatkozóan más megjegyzést nem teszünk — X jelentése brómatom, Y1 hidrogénatomot, Q CH3CO- csoportot, M ezüstatomot, P° PPbr (trifenil-foszforanilidén) csoportot és R3 hidrogénatomot jelent. 1. példa nOT) 4-, (Acetil-tio)-3-bróm-l-fll-(4-met-oxi-benzil)-oxi-l karbonil-l-ítrifenil-foszíoranilid-én)-metill-2-azetidinon J ÍXVI) általános képletű közbenső termék elő állítása az A) reakcióla példa: 6-Bróm-penicillánsav-(metil-észter)-l-oxid előállítása (A1 lépés) o45 mg 3-klór-perbenzoesav 5 ml etilacetáttal készült oldatát keverés közben 5 perc alatt jégfürdő hőmérsékletén 1,00 g 6-bróm-penicillánsav-metil-észter és 10 ml etil-acetát oldathoz csepegtetjük ÍD. I. John és munkatársai: Tetrahedron 39, 2477 (1983)], majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 percig keverjük, utána az elegyet 3 ml telített natrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 3 ml telített konyhasóoldattal háromszor mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz etil-acetát és hexán elegyeit alkalmazva szilárd alakban kapjuk a cím szerinti (1) szulfoxidot [(XI) általános képletű vegyület, ahol R* jelentése metilcsoport] 937 mg hozammal, ICHCI3): 1800,1750 cm1. lb. péida: (3S,4R) 4-(Acetil-tio)-3-bróm-l-[l-(metoxi-karbonil)-2-metil-prop-l-enil]-2-azetidinon előállítása (A2 lépés) 10,0 g (1) szulfoxid, 15,2 ml ecetsavanhidrid és 8,3 nfl triizopropil-fosznt elegyét 200 ml benzolban 4,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána az elegyet bepároljuk, és a maradékot háromszor, egyenként 10 ml xilollal ismét bepároljuk. A nyers terméket 100 ml etil-acetátban oldjuk, és 0,45 ml trietil-amint adunk hozzá, utána szobahőmérsékleten 20 percig állni hagyjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
