198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására
1 HU 198725 B 2 len szerves oldószerben (például tetrahidrnfuránban vagy dioxánban) valamilyen bázis - például piridin vagy lutidin - jelenlétében reagállatunk. A (XVII) általános képlett! közbenső termék (fémso) előnyösen ezüstso. E terméket célszerűen az A7 lépésben állítjuk elő úgy, hogy egy (XVI) általános képletű foszforán közbenső terméket valamilyen Fémsóval, például ezüstnitráttal célszerűen - 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen valamilyen bázis — például l,8-diaza-biciklol5.4.0]-undec-7-én (DBU) vagy trietil-amin - jelenlétében reagáltatunk. A (XVII) általános képletű ezüstsót célszerűen az A8 és A9 lépésekben ciklizálással alakíthatjuk az (IC) általános képletű, kívánt penemszármazékká a megfelelő S-acil-azetidinon-származék útján, amelyet célszerűen a (XVII) általános képletű ezüslsóból állítunk elő úgy, hogy azt megfelelő savanhidriddel (például nangyasavecetsav-anhidriddel, ha R3 nidrogénatomol jelent) acilező katalizátor (például 4-(dimetil-amino)piridinl és valamilyen trialkil-ammónium-halogenid jelenlétében protonmentes oldószerben (például acelonitrilben, dioxánban vagy diklór-metánban) —40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-20 °C- közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezt követően a gyűrűzárást úgy végezhetjük, hogy a reakcióelegyet - közbenső termék elkülönítése nélkül — a megadott hőmérséklettartományban tartjuk, vagy melegítjük. E gyes esetekben a gyűrűzáró reakció csaknem önként végbemegy. AB) reakcióút az A) reakcióul változata, amelynek értelmében egy (XI) általános képletű penám-szulfoxid közbenső terméket a (XII) általános képletű azetidinonszármazék közbenső termékké alakítunk az A2 lépés alkalmazása helyett. Ezt az átalakítást egy (XIX) általános képletű közbenső termék útján valósítjuk meg, amelyet a penám-szulfoxidbol állítunk elő úgy. hogy valamilyen szerves tiolvegyülettel, (például 2-roerkapio-benztiazollal vagy 2-merkapto-piridinnel) reagáltatjuk [R. G. Micetich és munkatársai: Heterocycles 23, 325 (19851]. (A reakciót megvalósíthatjuk olyan, a (XIX) általános képletű vegyületekkel analóg termékek alkalmazásával is, ahol az -S-Het csoportot egy -SOj-R15 csoport helyettesíti, ahol R15 jelentése adott esetben szubszlituált fenilcsoport (lásd a 61.178961A. számú publikált japán szabadalmi bejelentést; Otsuka Kagaku Yakuhin cég).] Az így kapott (XIX) általános képletű vegyületet azután reagáltatjuk egy íoszfor(III)-vegyülcttel (például trifenil-foszfinnal) és ecetsav-anhidriddel, s így a (XII) általános képletű azetidinon•származékhoz jutunk. A B) reakcióút során karboxil-védőcso;' trtként ÍR*) célszerűen a 4- •meloxi-benzil-csoportot alkalmazhatjuk. A következőkben a (XII) általános képletű közbenső azetidinszármazékot az A) vagy C) reakcióút szerint visszük tovább. A C) reakcióút az A) reakcióútnak egy további, előnyös változata, aminek során az (A) vagy B) rcakcióúlon előállított) (XII) általános képletű azetidinonszármazékot két lépésben alakítjuk a (XVI) általános képletű foszforánszármazékká az A) reakcióút négy (A3 - A6) lépése helyett. E reakciósorban R*karboxil-vedőcsoportként célszerűen a 4-metoxi-benzil-csoportot alkalmazhatjuk. A (XII) általános képletű azetidinonszármazékot célszerűen -100 4C és +20 °C, előnyösen — 80 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten ozonolízisnek vetjük alá protonmentes (aprotikus) oldószer — például etil-acetát vagy aiklór-metán — jelenlétében, s így a Cl lépéssel, reduktív feldolgozással (például nátrium-hidrogén-szulfit alkalmazásával) jutunk a (XX) általános képletű közbenső termékhez. Ezután a (XX) általános képletű közbenső terméket a C2 lépés értelmében valamilyen foszfinnal (előnyösen trifenil-foszfinnal, vagy trialkil-foszfinnal, például trifenil-foszfinnal vagy trimetil-foszfinnal) célszerűen (ha szükséges) valamilyen levegővel szemben érzékeny foszforíIII)vegyülettel például valamilyen trialkil-foszfittal, tributil-fosziinnal vagy hexametil-foszforsav-triamiddal reagáltatjuk —20 °C és + 70 °C közötti, előnyösen 10-50 °C közötti hőmérsékleten [E. Perrone és munkatársai: Tetrahedron Letters 25, 2399 (1984)1. A foszfinvegyüielet a (XX) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1 — 10, előnyösen 4 — 5 mól mennyiségben alkalmazzuk, és ehhez megközelítőleg 1 mól, levegővel szemben érzékeny foszfor(III)-vegyületet alkalmazunk. A (XVI) általános képletű foszforán közbenső terméket ezután az A) reakcióvázlat szerint az A7, A8 és A9 lépésekben alakítjuk a kívánt penemszármazékká. A D) reakcióút rövidebb. mint az A) — D) reakciósorok, és a (XXI), (XXII), (XXIII) és (XXVIII), általános képletű, új közbenső termékeken halad át. E reakció egyes lépéseit leírták például a 2.043.639A., 2.111.496A., 2.116.167A. és 2.144.743A. (valamennyi Farmitalia), valamint a 2.144.126A. (Shionogi) publikált nagy-britanniai szabadalmi bejelentésekben és közleményben is (J. Am. Cnem. Soc. 107. 6398 (1985)], azonban halogén-szubsztituens(ek) helyett szerves szubsztituenseket alkalmaztak. A D) reakcióút lépéseit a fentebb idézett leírásokban foglalt módszerekhez hasonlóan hajthatjuk zégre. A D) reakcióút első lépése — azaz a (XI) általános képletű penám-szulfoxid kialakítása — azonos az A) reakcióút első lépésével azzal a különbséggel, hogy itt az Rx karboxil-védőcsoport i:élszerűen a 4-metoxi-benzil-csoport. Azt ezt követő Dl lépésben a (XI) áltajános képletű penám-szulfoxidot egy R-C=C-R14 általános képletű acetilénvegyuíettel reagáltatjuk, ahol R3 és R4 a fentiekben meghatározott. Ez a reakció egy (XXI) általános képletű közbenső termékhez vezet ismert módon amennyiben a szulfoxid termolitikus gyűrűnyílásával egy szulfénsav keletkezik, s ezen keresztül halad a reakció. Az R3 és R14 csoportok befolyást gyakorolnak az acetilénvegyületnek a szulfénsavra tör5 10 15 20 25 30 35 40 45 .50 55 60 65 6
