198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására
1 HU 198725 B 2 48d. példa: (5R,oS) 6-Bróm-penem-3-karbonsav-(l-fenoxi-etií)észler előállítása l(IC) képletű vegyület; D3 —D5 lépések] A 14. példában leírt eljárás alkalmazásával 0,5 K 48c. példában előállított (85) észterből 0,1 g hozammal színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti (86) vegyületet. ^-NNlR (CDC13i 6 ppm): 1,66 (3H, d, J«5Hz), 5,18 (1H, m), 5,79 (1H, d, J = lHz), 6,6-7,5 (7H, m). 49. példa (5R,6ST~ 6-Bróm-pcnem-3-karbonsav-(2.2,2- -trikl6r-etil)-gszter ((IC) képletű vegyületl efőáFIftása 49a. példa: 6-Brom-peniciIlánsav-(2,2,2-triklór-etil)észler [(IX) képletű kiinduló anyag] előállítása 18 g 6-diazo-penicillánsav-(2,2,2-triklór-etil)észter IJ.C. Sheechan és munkatársai: J. Org. Chem. 39, 1444 (1974)] és 500 ml aceton oldatát keverésTözben 5 °C-ra hűljük, és gyorsan hozzáadjuk 20.6 g nátrium-bromid, 12,66 ml 48%-os bróm-hiorogénsav és 60 ml víz elegyét. A reakcióelegyet 5 °C-on 30 percig keverjük, majd 10,08 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután az oldatot dekantáljuk, és kis térfofatra bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz özött megoszlatjuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáhuk, és az eluálást gradiens módszerrel 10-25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristálvosítás után 14,6 g hozammal fehér, szilárd termék alakjában kapjuk a cím szerinti (87) észtert. Fmax (CH2CM: 1792,1760 cm1. 'H-NMR (CDCli, 6 ppm): 1,56 (3H, s), 1,68 (3H, s), 4,72 (1H, s), 4,82 (2H, s), 4,87 (1H, d, J = 2Hz), 5,49 (1H, d, J = 2Hz), 49b. példa: (3S,4R) 3-Bróm-4-(formil-tio)- l-[l-[(2,2,2- -trtklór-etil-oxi)karbonil]-2-metil-prop-l-enil]-2-azetidinon előállítása 1,0 g 49a. példában előállított (87) észter és 5 ml acetonitnl oldatát 0,413 g ezüst-nitrát és 0,317 g l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én 25 ml acetomtrillel készült oldatához adjuk 5 °C hőmérsékleten argongáz alatt. Az oldatot 5 °C hőmérsékleten tartjuk 88 órán át, utána 1,94 ml ecetsav-hangyasav-anhidridet, 0,297 g 4-(dimetil-amino)piridint és 3,645 g nátrium-jodidot adunk az oldathoz, kovaföldön szűrjük, es a kovaföldet etil-acetáttal alaposan átmossuk. A szerves fázist 5%-os vizes citromsavoldattal, majd vízzeL nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, ismét vízzel é6 telített konyhasóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva halványsárga, félszilárd termék alakjában 0,95 g hozammal kapjuk a cím szerinti (88) származékot. 5 10 15 20 25 30 •'óm (CH2C12): 1792, 1740,1685 és 1630 cm’1. 49c. példa: (5R,6S)-lriklór-etil)észter előállítása 6-Bróm-penem-3-karbonsav-(2,2,2- [(IC) képletű vegyület, E2, £>4 és D5 lépés] A 25b. és 25c, példákban leírt eljárással 0,95 g 49b. példa szerint előállított (88) észterből fehér, szilárd termék alakiában 0(20 g hozammal kapjuk a cím szerinti (89) vegyületet szilikagélen végzett oszlopkromatografiával. J = 1,5Hz). 50. példa (5R,6ST~ 6-Bróm- l-(imidazolil)penem-3-karbonsav-^-metoxi-benzil)észtér előállítása (A7-A9 lépések; IC vegyület) A 37. és 38. példában leírt eljárást követve 6,7 g (7) foszforánvegvületből 1,8 g 1,1’ tio-karbonu-dhmidazollai 0,3 g hozammal kapjuk a cím szerinti (93) vegyületet, amely éterből átkristályosítva színtelen lemezeket alkot. Op.: 113-116 °C. [a 1 D = + 127° (c = 1,0, kloroform). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol a képletben X jelentése halogénatom; 35 Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy (II) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkanoxl-oxi-csoport; R12 jelentése N-l — 4 szénatomos alkil- triazolil-csoport; 40 R3 jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkil-, fenil-, furil-, piridil-, 2-(l —4 szénatomos alkil)-5-tetrazolil-, I,5-di(l — 4 szénatomos alkil)-pirazolil- vagy 2-imidazolil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos 45 alkoxi-benzil-. fenoxi-1 — 4 szénatomos alkilvagy 2,2,2-triklór-etil-csoport vagy karboxilcsoporttal sóképzésre alkalmas ion — azzal jellemeze, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállító tására, ahol Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, egy (IVA) általános képletű vegyületet — amelyben Y; hidrogén- vagy halogénatomot jelent; és R1öa jelentése egy (VIA) vagy (VIB) általá- 55 nos képletű csoportj R11A foszforanihdén-csoportot vagy oxigénatomot jelent; Rx jelentése karboxil-védőcsoport; és X és R3 jelentése a tárgyi körben meghatáro- 60 zott ciklizálunk, azzal a megkötéssel, bogy a (VIB) általános képletű csoportban R3 1 — 10 szénatomos alkilcsoportot vagy heterociklil-tiocsoportot jelent, majd kívánt esetben — olyan (I) általános 65 képletű vegyületek előállítására, ahol V jelentése 22
