198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására

t

HU 198725 B

2

(671 fo&zforánszármazékot ((XVIII) képletű vegy&let, ame|yben R* pMB-csoportot és R3 (terc.-butil-difenii-szilil)-oxi-metil-csoporlot jelenti. •'«m (CH2C12): 1779,1738, 1705,1622 cm'.

45. példa

JSR,t>ST~ 6-Br6m-2-[(terc.-butil-difenil-szilil)oxi-metir|[H;ncm-3-«arbonsavT4-metoxi-benztDészter előállítása tdC) képletű vegyület; Ä9

ÍÍP<^sI

1,59 g 44. példában előállított (67) foszforánvcgyű let 250 ml száraz toluolban oldva argongáz alatt 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Lehűlés után az oldószert vákuumban lepároljuk. és a maradékot 100 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz 10% etil-acetátot tartalmazó nexánt használunk, s így sárga olaj alakiában 0,38 g hozammal kapjuk a cím szerinti (68) vegyületet ((IC) képletű vegyület, amelybenR* jelentése pMB-csoport, és R3 jelentése ugyanaz, mint (67)-ben], E terméket további tisztításnak vetjülcalá 10 g szilikagélből készült oszlopon, az eluáláshoz diklór-metánt alkalmazunk. így 0,275 g tiszta terméket kapunk. ,CI2): 1805,1712,1618 cm'

s), 4,86 (2H, sí, 5 (ÍH, d, J = l,

t‘ 1

(CDCU, A ppm): 1,07 (9H, s), 3,79 ',07 (2H, ABq, J = Í2Hz)

Í3H, s

5,10 (1

6,80 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,21

7,3 —7,7 (10h, m).

4Hz), 5,59 (1H, d," J = l,4Hz) ' “ (2H, d,J = 8,8Hz)

46. példa

(5R,6 R) 6- Bróm-pene m-3- karbo nsav-(4- metoxi-benzil)észter előállítása Í(IC) képletű vegyü-IéTH

5

10

15

20

25

30

35

5 g (15) bróm-észter és 100 ml diklór-metán oldatához 5 csepp l,8-diaza-biciklo[5.4.01undec-7-ént adunk, az oldatot 1 órán át 20 °C nőmérsékleten tartjuk, majd 0,05 mólos vizes kénsavoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így olyan szilárd terméket kapunk, amely 10% cím szerinti (81) vegyületet [(IC) képletű vegyület, amelyben pMB-csoportot és R3 hidrogénatomot jelent] és 90% (6S)-epimert tartalmaz.

'H-NMR (CDCI3, 6 ppm): 3,84 (3H, s), 5,26 9H, m), 5,70 (0,1H, d, J = 4Hz) 5,81 (0.9H, d,

J«2Hz), 6,13 J«9Hz),7,5 (3

íí

Ö.1H, d, J ,m).

40

45

= 4Hzj, 6,96 (2H, d, 50

47, példa W15I7 umsó j(IC)

6-Br6m-penem-3-karbonsav-nátríképletfl vegyület! előállítása

55

0,25 g (5R,6S) 6-bróm-penem-3-karbonsav és 5 ml diklór-metán szuszpenziójához 20 °C hőmérsékleten 1 ml diklór-metánban oldott 0,17 ml l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk 60 lassú ütemben, majd 10 perc múlva a sötétszínű oldatot 0,01 mólos vizes kénsavoldatba öntjük, és az elegyet MIBK-val háromszor extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így ka- 65

polt maradékot vízben szuszpendáljuk, a pH értékét híg nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk, s utána az oldatot szűrjük, és liofilizáljuk. így drappos por alakjában olyan terméket Kapunk, amely 10% cím szerinti (82) vegyületet |(IC) képletű vegyület, amelyben~R~ nátriumot es R3 hidrogénatomot jelent] és 90% (6S) epimert tartalmaz, la}2ön “ + 104° (c - 1,0, víz).

rH-NMR (DtO, 6 ppm): 5,44 (s. 0,9H), 5,81 id, 0,1H, J = 3,5Hz), 5,88 (s, 0,9H), 6,13 (d, 0,1H, J = 3,5Hz), 7,09 (s, 1H).

48. példa

(5R,6ST~ 6-Bróm-penem-3-karbonsav-( 1-fenox^etií)észter előállítása [(iCTKIpletfl vegyület előállítása a D) reakcióútonl K W “

48a. példa:

6-Bróm-penicillánsav-(l-fenoxi-etil)észter [(IX) képletű kiinduló anyag] előállítása

9,1 g 6-bróm-penicillánsav-(diciklohexil-ammónium)só és 3,1 g (l-klór-etil)-fenil-éter 50 ml tetrahidrofuránnalés 5 ml acetonitrillel készült oldatát 20 °C-on 1 órán át keverjük, utána telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és etij-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot szuikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és diklór-metán elegyeivel végezzük. így színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti (83) észtert.

vmax (fii®): 1790,1745 cm'1.

48b. példa:

6-Brom-penicillánsav-(l-fenoxi-etil)észter-l-oxid-előállítása (A1 lépés)

1,4 g 48a. példa szerint előállított (83) vegyületet a 2c. példában leírt eljárással kezelve a cím szerinti (84) szulfoxidot 1,0 g hozammal, színtelen olaj alakjában kapjuk.

'H-NMR (CDCL, S ppm): 1,0 (3H , d, J« 5 Hz), 1,5-1,8 (6H, m), 4,5 (1H, széles s), 5,0 (1H, széles s), 5,1 (1H, széles s), 6,6 —7,6 (6H, m).

48c. példa:

(3S,4R) 3-Bróm-4-(E)-[2-(metoxi-karbonil)etenil-tioj-1-[ l-( 1 -fenoxi-etoxi-karbonil)-2-metil-prop-l-enil]-2-azetidinon előállítása [(XXII) képletű közbenső termék, Dl és D2 lépést

1.2 g 48b. példa szerint előállított (84) szulfoxidot 1,0 ml metil-propioláttal reagáltatva a 10. példában leírt eljárás szerint 0.5 g hozammal, színtelen, gumiszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti (85) vegyületet.

TH-NMR (CDCI* 6 ppm): 1,65,1,75 (3H. 2d, mindegyik J = 5Hz), 2,1 —2,3 (6H, 4s), 3,7 (3H, s), 4,7 (1H, 2d, mindegyik J = 2Hz), 5,0 (0,5H,d, J - 2Hz), 5,4 (0,5H, d, J - 2Hz), 5,8, 6,0, 7.3, 7,6 (2H, 4d, mindegyik J - 15Hz), 6,65,6,75 (1H, 2d, mindegyik J » 5Hz), 6,9 - 7,4 (5H, m).