198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására
1 HU 198725 B 2 35c. példa: (3S,4R) 4-fAcetil-tio)-3-klór-l-[l-(4-metoxi-bcnzil)oxi-kart>oail-l-(trifenil-foszJoranilidén)metill-2-azetidínon előállítása l(XVl) képletű vegyület; Cl és C2 lépési U,4 g 35b. példában előállított (48) tiol-acetát etil-acetátos oldatát -65 °C-on 1 5rán át ozonizáljuk. Az ózon feleslegét argonnal elűzzük, az elegyhez etil-acetátot és toluolt adunk, és az így kapott oldatot előbb vizes nátrium-hidrogén-szulfit oldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk magnézium-szulfáton szárítjuk, és addig pároljuk, amíg a toluol desztillálni kezd. Ekkor 5,0 g trifenil-foszfint és 0,2 ml trifenil-foszfitot adunk hozzá, és 20 °C-on 18 órán át állni hagyjuk. Az oldatot szilikagélen kromatografáljuk, és az eluáláshoz etil-acetát és hexán elegyek alkalmazzuk. így sárga olaj alakjában 0,25 g hozammal kapjuk a cím szerinti (49) vegyületet [(XVI) képletű vegyület, ahol RxpMB-csoportot és X kloratomot jelenti. i/max (film): 1780,1700,1630 cm'1. 35tL példa: (3S,4R) 3-Klór- 1-í l-(4-metoxi-benzil)oxi-karbonil-l-(trifenil-foszforanilidén)metill-2- -azetidinon-4-tiol-ezüstsó előállítása [(a VII) képletű közbenső termék, A7 lépés] A 4. példában leírt eljárást követve 2,4 g (35c. Íéldában előállított) (49) foszforánvegyületet ,6 g hozammal alakítunk" át a cím szerinti (50) vegyületté [(XVIII) képletű vegyület; amelyben pMB-csoportot és X klóratomot jelent], amely barna por. "max (film): 1770, 1610 cm'1. 35e. példa: (5R,6S) 6-Klór-penem-3-karbonsav-(4-metoxi-benzil)-észter előállítása [(IC) képletű vegyület; A8 és A9 lépés] 1,6 g a 35d. példában előállított (50) ezüstsot 0 ‘C-on 30 ml acetonitrilben oldunk, és 2 ml hangyasav-ecetsav-anhidridet, 0,3 g 4-(dimetil~ -ammo)piridint és 3,5 g nátrium-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 20 percig 0 °C-on tartjuk, utána etil-acetátot adunk hozzá, és szűrjük. A szűrletet rendre 5%-os vizes citromsavoldattal, telített konyhasóoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét kétszer konyhasóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután 20 °C-on 1 órán át állni hagyjuk, és utána bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és az eluáláshoz diklor-metánt használunk. így 0,2 g hozammal kapjuk a cím szerinti (46) penemszármazékot, amely azonos a 35d. példában előállított vegyülettef. 36. példa (5R) 6-Klór-6-lacetoxi(l-metil-1.2,3-triazol-4- -iD-mctilTpcnem-j-karbonsav^metoxi^Bénzil)észter előállítása l(lD) képleuTvegyület; FI lé-B&I 0.16 g 34d. példa szerint előállított (46) vegyület ét 4 ml tetrahidrofurán —70 “C-rahűtött oldatához gyors egymásutánban 0,60 ml 0,9 mólos hexános lílium(hexametil-diszilazid)-ot, utána 0,07 g l-raetil-l,2,3-triazol-4-karboxaldehid 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, végül 0,20 ml ecetsav-anhidridet adunk. Az elegyet hűtés nélkül 10 percig állni hagyjuk, majd etií-acetáttal hígítjuk, és sorrendben telített vizes nátriumhiarogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetát és hexán elegyével végezzük. így 0,10 g hozammal kapjuk a cím szerinti (51) vegyület JÍ1D) képletű vegyület, ahol X klSralomot, Ry nidrogénatomoL Rx pMB-csoportot, Z CH3CC>2-csoportot és Rl2 1- -metil-l,2,3-triazol-4-il-csoportot jelent] mind a négy izomerjének keverékét szürkés fehér hab alakjában. vmax (film) .1800,1750, 1710 cm'1. ’hÍJMR (CDCU, S ppm): 2,05, 2,15, 2,19 (3H, mindegyik s), 3,8 ( 3H, s), 4,1 (3H, s), 5,2 (2H, m), 6,0, 6,2, 6,4, 6,6 (1H, mindegyik s), 6,9 (2H, d, J = 8Hz), 7,5 (2H, d, J = 8Hz), 7,2, 7,3, 7,6, 7,8 (3H, mindegyik s). 37 példa (38,4RT~ 4-(Benzoil-tio)-3-bróm-l-|l-(4-metoxi-benzil)oxi-karbonll-l-(lrjfenil-foszforanilidénVmetÍl)-2-azetidinon előállítása f(XyTITT képíetu kozbensőTermék; A7 és A8 lépes] 1,1 g 2h. példa szerint előállított (7) azetidinon és 20 ml acetonitril oldatához 20^C-on 0,3 g ezüst-nitrátot és 0,2 g 4-(dimetil-amino)piridint adunk. Az elegyet 20 °C-on 40 percig álíni hagyjuk, majd 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,2 g 4- -(dimetil-amino)piridint, 0,2 ml beDZoild-kloridot, valamint 0,6 g nátrium-jodidot. 10 percig 0 °C-on állni hagyjuk, utána etil-acetáttal hígítjuk, celiten szűrjük, és rendre 5%-os vizes citromsavoldattal, telített konyhasóoldattal, kétszer telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és bárom ízben telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és az eluáláshoz etil-acetát és hexán elegye it alkalmazzuk. így gumiszerű termékként 0,3 g hozammal kapjuk a cím szerinti (52) foszforánszármazékot J(XVIII) képletű vegyület, ahol X brómatomot és R3 fenilcsoportot jelent]. i/max (film): 1780,1670,1630 cm'1. J5R^5T 6-Bróm-2-fenil-penem-3-karbonsav-(4-metoxi-benzil)észter előáTHtásaTTTO képletuvegyülé t;' A9~ lgpgsT 0,3 g 37. példában előállított (52) vegyület és 5 ml toluol oldatát 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűlés után szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metáot alkalmazva 0,1 g hozammal kapjuk a cím szerinti (S3) vegyületet [(IC) képletű vegyület, ahol R* pMB-csoportot és R3 fenilcsoportot jelent] (éter és petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után tűs kristályok), op.: 102—104 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ,50 55 60 65
