198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására

1

HU 198725 B

2

>cncm-3-karbonsav-(4-metttsa TflC) képletu vegyti-34. példa f5R/>S) 6-Klór

oxi-bcn/fl)£szter~el?.___ ,

let cl^nításaTPTTcakci^át^rnT

34a. példa:

6-Klor-penicillánsav-(4-meloxi-benzil)észter [(IX) képletű kiinduló anyag] előállítása

0,75 ml foszfor(IIl)-bromid és 2 ml száraz éter elegyél 0 °C hőmérsékleten 3,3 g 4-meloxi- 10 -benzil-alkohol, 2 csepp piridin és 30 ml száraz éter elegyéhez adjuk, utána 20 percig hűtés nélkül keverjük, majd telített konynasóoldatlal, utána telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét konyhasóoldattal mossuk, magné- 15 zium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

Az így kapott maradékot 2 ml DMF-ban oldva

6,7 g 6-klór-penicilIánsav-(benzil-ammónium)só

ÍN. P. Gensmantel és munkatársai: J. C. S.

'erkin II, 1980, 1725) és 30 ml DMF keveréké- 20 bez adjuk/Sz~é)egyet 2 órán át 20 °C-on tartjuk, majd az oldatot etil-acetáltal hígítjuk, rendre telített konyhasóoldattal, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és ismét kétszer telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szuj- 25 fáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromalografáljuk, az eluáláshoz etilacetát és hexán elegyeit használjuk. Így félszilárd alakban 2,0 g hozammal kapjuk a cím szerinti (43) észtert {(IX) képletű vegyület, ahol X klór- 30 atomot, Y1 hidrogénatomot és Rx pMB-csoportotjelentj.l

MH-NMR (CDCU, 6 ppm): 1,4 (3H, s), 1,6 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4,4 (íH, s), 4,7 (1H, s), 5,1 (2H, s), 5,3 (1H, s), 6,9 (2H, d, J = 8Hz), 7,3 35

(2H,d,J = 8Hz).

34b. példa:

6-Klor-penicillánsav-(4-metoxi-benzil)észter-1-oxid előállítása (A1 lépés)

2,0 g előző példában készült (43) vegyület és 40 10 ml etil-acetat oldalához 0 °C-on 1,1 g 3-klór-perbenzoesavat adunk, 15 perc múlva az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, ismét telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül kétszer mossuk telített konyhasóoldattal, azután magnézium- 45 -szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítva 1,3 g hozammal kapjuk a (44) cím szerinti szulfoxiaot [(XI) képletű vegyület, ahol a betűszimbólumok jelentése tíjjjyanaz, mint a (43) esetében], op.: 102—104 50

s), 1,7 • “Oi 5\3

,..............................................................(2H, d,

J = 8Hz). . 55

34c. példa:

(3S.4R) 3- Klór-1 - [ 1 - (4- me toxi-benzil)oxi--karboníl-2-metil irop-l-enil]-4(E)-[2-(2.2,2- -tnklór-etoxi-karbonil)etenil-tio]-2-azetiainon előállítása [(XXII) képletű közbenső termék; 60 Dl és D2 lépés]

1,9 g 34b. példában készült (44) vegyületet 1.0 g 2,2,2-triklór-etil-propioláttaT reagáltatunk, utána trietil-aminnal kezeljük, végül foszfor(Ill)-bromid és DMF elegyével reagáltatjuk, 65

fnindenben all. példában leírt eljárás szerint, gy sárga gumiszerű termék alakjában 1,4 g hozammal kapjuk a cím szerinti (45) vegyuletej

[(XXII) képletű vegyület, ahol X klóratomol, Y* és R3 hidrogénatomot, R* pMB-csoportot és R14 trapsz-COjCH? ' ' '

'H-co2>NMR

T^CCIj-csoportot jelent^.

6 ppm): 2,0 (3H, s), 2,3 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4,8 (3H, m), 5,2 (3H, m), 6,0 (1H, d, J = 15Hz), 6,9 (2H, d, J =8Hz), 7,3 (2H. d, J = 8Hz), 7,6 (1H, d, J = 15Hz).

34d. példa:

(5R,oS) 6-Klór-penem-3-karbonsav-(4-metoxi-benzil)-észter előállítása [(IC) képletű vegyület; D3-D5 lépésekl

A 14. példában leírt eljárást és körülményeket követve 1,3 g 34c. példában előállított (45) azetidinonszár mázé kot alakítunk át a cím szerinti (46) penemszármazékká [(IC) képletű vegyület, ahol X klóratomot, Y1 és R3 hidrogénatomot és R* pMB-csoportot jelent], A terméket éterből való átkristáfyositás után 0,15 g hozammal tűs kristályok alakjában kapjuk, op.: 74 — 76 °C.

*max (EtOH) 321 nm (tm 7,200);

Finax (KBr): 1789, 1705 cm’l ‘H-NMR (CDCI3, S ppm): 3,82 (3H,

(1H, dd, J = 1,5 és 1,0Hz), 5,21 (2H, ‘ *

(1H, dí (1H, d, d, J = 81

(3H, s), 5,13 , ABq), 5,70 z), 7,35 (2H,

. J = 1,5Hz), 6,88 (2H, d, J Hz) 8Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,0Hz).

35. példa

f5R,6S) 6-K16r-nenem-3-karbonsav-( 4-metoxi-bcnyll)észter~ előállítástTf(IC) képletu vegytT íet előállítása a D) és C) reakcióutonl

35a. példa:

(3S,4R) 4-(2-Benztiazolil-ditio)-3-klór-l-[l(4-metoxi-benzil)oxi-karbonil-2-metil-prop-lenil]-2-azetidinon előállítása (B1 lépés)

A 2d. példában leírt eljárást követve 1,1 g 34b. példa szerint készült (44) vegyületet 1,6 g hozammal alakítunk át a cím szerinti (47) vegyületté [(XIX) képletű vegyület, ahol Rr pMB-csoportot, Hét 2-be nztiazolil-csoportot, V1 hidrogénatomot és X klóratomot jelent], amely sárga olajszerű termék.

— ): 1795, 1725 cm1.

IR (CDCI3, 5 ppm): 1,9 (3H, s), 2,1 13H, s), 3,8 (3H, s), 5,0 (1H, d, J = 1,1Hz), 5,2 (2H, ABq), 5,3 (1H, d, J = 1,1Hz), 6,8-8,1 (8H, ra).

35b. példa:

(3S,4R) 4-(Acetil-tio)-3-klór-l-[l-(4-metoxi-benzil)oxi-karDonil-2-metil-prop-l-eml]-2-azetidinon előállítása (B2 lépés)

A 2e. példában leírt eljárást követve 1,5 g előző példában készült (47) azetidinonszármazékot 0,4 g hozammal alakítunk át a cím szerinti (48) vegyületté [(XII) képletű vegyület ahol R* pMB-csoportot, Q acetilcsoportot, Y1 hidrogénatomot és X klóratomot jelent], amely színtelen

°lltt (film): 1790.1720 cm'1.

Ifl-NMR (CDCI3, S ppm): 2,0 (1H, d, J = 2Hz), 7,0 (2H, a, J <

J-8Hz).

ppm): 2,u (3H. s), 5,7 I, a, J * 8Hz), 7,Í (2H, d,

18