198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására

1

HU 198725 B

2

gyület, ahol R3 hidrogénatom, és Rx jelentése nátrium], [.* * + 104,8° (c ■= 1, v(z).

Am(U(lM3) 278 nm(<„ 4010);

'max

(I^Br) 3700 — 2%0, 1782, 1615, 1558

Cn^H-NMR (D20, S ppm): 5,46 (1H, dd, J -1,3 és 0,8Hz), 5,88 (1H, d, J = 3Hz), 7,12 (1H, d, J« 0,8Hz).

^__ ír6m-6Jhiroxi(l-metil-l,2.3-triazol-4--ilVmetnipcncm-3-karbonsav-f4-metoxi-benzílV észter eloallftása f(ID) képiétű vegyület; Fi le: pésl .........

0.35 ml 1 mólos hexános lítium-bisz(trimetil-s/ilil)-amid oldatot adunk 100 mg (15) vegyület, [(IC) képletű vegyület, amelyben R^ hidrogénatom és Rx pMB-csoport] 4 ml száraz tetranidrofuránnal készült oldatához keverés közben — 7o °C hőmérsékleten, száraz argongáz alatt. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk 3 percig, majd 1,5 ml száraz letrahidrofuránban oldott 39 mg 1-metil-1,2,3-triazol-4-karboxaldehidet [Hűltél és munkatársai: Annalen 558, 34 (1947)]. Az elegyet 1 percig keverjük, majd 1 ml 5%-os citromsavoldatot adunk hozzá, és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 15 ml etilacetáttal hígítjuk, és rendre 1 ml telített konyhasóoldaltal, I ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét háromszor 1 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A magnézium-szulfáton szárított szerves fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz etil-acetat és hexán elegyeti alkalmazva két frakciót kapunk. A kevésbé poláris frakció egyetlen izomert tartalmaz (ez a cím szerinti (26) brómhidrin (A izomer) [(ID) képletű vegyulct, ahol R3 hidrogénatom, Rx jelentése pMB-csoport, R12 jelentése 1-metil-1,2,3-triazol-l-il-csoport, és *L hidroxilcsoportot jelent] szilárd termek, hozama 37 mg.

t'max (CHC13): 3600-3100,1795,1710 cm1. ‘H-NMR (CDCI3, S ppm): 3,2-3,7 (1H, széles szignál), \80 (3H, s), 4,10 (3H, s), 5,16 és

5,24 (2H, ABq, J = 12Hz), 5,72 széles (1H, s),

6,14 (1H, s), 6,89 (2H, d, j = 8,7Hz), 7,34 (s) és

7,35 (d, J = 8,7Hz) összesen 3H, 7,69 (1H, d, J = 0,4Hz).

A polárisabb frakció három izomer 2:1:1 arányú keveréke [ezek a cím szerinti (26) brómhidrin B, C és D izomerjei], szilárd termék, hozama 19 mg.

ymax (CHCI3): 3600 - 3100,1800,1710cm'1. ^H^NMR (CDCI3, 6 ppm): 3,81 (3H, s), 4.08,

4.11 és 4,12 (3H, mindegyik s), 5,16-5,27 (2H, m). 5,28 (1/4H, s), 5,48 (1/4H, s), 5,53 (1/2H, s),

6.11 (1/2H, s), 6,35 (1/4H, s), 6.39 (1/4H, s), 6,87-6,93 (2H, m), 7,25-7,37 (3H, m), 7,70 (1/4H, s), 7,79 (1/2H, s), 7,80 (1/4H, s).

28. példa

(5R) 6-Bróm-6-[hidroxi( 1-metil- 1.2,3-triazol-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4-il)metil]penem-3-karbonsav-(4-metoxi-benz- Íl)észter előállítása KID) képletű vegyület: Ti lépés]

250 mg (15) vegyület 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához erélyes keverés közben, — 76 °C hőmérsékleten, száraz argongáz alatt 0,75 ml 0,93 mólos hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)amid-oldat és 1 ml száraz tetrahidrofurán elegyél egyszerre hozzáadjuk, utána 15 — 20 másodpercig Keverjük, majd ismét állandó, erélyes keverés közben egyszerre hozzáadjuk 90 mg 1-metil-1,2,3-lriazol-4-Karboxaldehid 2 ml száraz tetrahidrofuránnal készült elegyét. Ezután az elegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, és rendre 2 ml telített konyhasóoldattal, 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd háromszor 2 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A magnézium-szulfáton szárított szerves fázist bepároljuk, és kromatografáljuk. így előbb a cím szerinti (26) brómhidrin kevésbé poláris A izomerjét kapjuk 131 mg hozammal; majd a cím szerinti (26) brómhidrin polárisabb B, C és D izomerieineK 1:1:1 arányú keverékét 90 mg hozammal (lásd a 27. példát).

29. példa

(5R) ~ 6-[Acetoxi( 1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metí][-6-br6m-penem-3-karbonsav-(4-metoxj^benzipészter előállítása KID) képletű vegyület!

202 mg fentiek szerint készült (26) brómhidrint (amely a B, C és D izomerek megközelítőleg 1 1:1 arányú elegye) 48 p 1 ecetsavanhidriddel, 71 n\ trietil-aminnaí és 4 mg 4-(dimetil-amino)piridinnel 25 ml diklór-metanban szobahőmérsékleten 1 órán át keverés közben reagáltatunk. Utána az oldatot diklór-metánnal hígítjuk, és előbb hígított citromsavoldattal, utána vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk. Magnéziumszulfáton való szárítás után a szerves fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáliuk. Az eluálást metil-acetát és hexán elegyeivel végezve 146 mg hozammal kapjuk a cím szerinti (27) acetátszármazékot [(ID) képletű vegyület, amelyben R3 hidrogénatom, Rx jelentése pMB-csoport, R12 jelentése l-metil-l,2,3-triazol-4-il-csoport, és acetilcsoportot jelent], amely színtelen olaj, a B, C és D izomerek keveréke.

"max (CH2C12): 1805,1755,1715 cm’1.

30. példa

f5R,6S) 6-Br6m-2-metil-penem-3-karbonsav-(4-metoxi-benzipészter előállítása F(IC) képlete vegyület; A9 lépési

5,0 g (7) foszforánvegyület 50 ml toluollal készült oldatát nitrogéngazzal védve 4 órán át 90- —100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd betöményítjük, és szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetát és hexán elegyeivel végezve szilárd alakban, 1,15 g hozammal kapjuk a cím szerinti (32) penenuzármazékot [(IC) képletű vegyület, ameloen R3 metilcsoportot és Rx pMB-